Ausgewählte mesenchymale Stromazellen zur Reduzierung von Entzündungen bei Patienten mit PSC und AIH (Merlin)

Einschlusskriterien – Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis (PSC):

1. Alter ≥ 18 bei Besuch 1

2. Diagnose von PSC bei Besuch 1, klinisch belegt durch:

   1. Chronische biochemische Cholestase (erhöhte alkalische Phosphatase im Serum (ALP) über der oberen Normgrenze (ULN) und/oder Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT) über der ULN) Dauer von ≥ 6 Monaten UND
   2. Radiologischer UND/ODER histologischer Nachweis einer klinisch dokumentierten PSC
3. Serum-ALP ≥ 1,5 x ULN bei Besuch 1

4. Jede Änderung des Serum-ALP-Werts beträgt < 40 %, wenn zwei Sätze von Laborwerten verwendet werden, die während des Screenings erhalten wurden:

   Wenn ein Teilnehmer einen ALP bei Besuch 2 nicht bestätigt, der innerhalb von 40 % des ALP bei Besuch 1 liegt, kann ein weiterer Screening-ALP (Besuch 2a) arrangiert werden, solange die ALP-Variation < 50 % war, und der Auftraggeber Der Prüfer hat keinen anderen klinischen Grund zu der Annahme, dass der Teilnehmer klinisch instabil ist. Wenn der ALP bei Visite 2a im Vergleich zu Visite 1 innerhalb von 40 % Abweichung liegt, ist eine Proberegistrierung zulässig.

5. Bei Besuch 2 (und ggf. Besuch 2a) sollte bestätigt werden, dass ein Patient keines der Ausschlusskriterien erfüllt

Einschlusskriterien – Patienten mit Autoimmunhepatitis (AIH):

1. Alter ≥ 18 bei Besuch 1
2. Etablierte vorbestehende klinische AIH-Diagnose, bestätigt durch klinische Expertenbewertung im Einklang mit den vereinfachten IAIHG-Kriterien (http://www.mdcalc.com/simplified-scoring-autoimmune-hepatitis-aih/) und muss die Anamnese einer Leberbiopsie enthalten, die als mit AIH vereinbar gemeldet wurde
3. Aktive AIH definiert durch ALT ≥ 1,5 x ULN
4. Serum-ALT muss sowohl bei Besuch 1 als auch bei Besuch 2 über ≥ 1,5 x ULN liegen
5. Bei Besuch 2 sollte bestätigt werden, dass ein Patient keines der Ausschlusskriterien erfüllt
6. Die Patienten müssen für ≥ 24 Wochen eine AIH-Standardbehandlung erhalten – dies schließt jede AIH-Therapie mit Ausnahme von Biologika ein
7. Stabile Dosen der Immunsuppression für einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) zum Zeitpunkt des Besuchs 1.

Ausschlusskriterien – Patienten mit PSC und AIH:

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an der MERLIN-Studie ausgeschlossen

1. Verweigerung oder mangelnde Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie zu geben
2. Patient, der nicht an der Nachuntersuchung teilnehmen kann
3. Aktive Teilnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten an einer anderen interventionellen klinischen Studie
4. Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder einen seiner Formulierungshilfsstoffe
5. Nachweis einer aktiven Malignität (innerhalb von 3 Jahren nach Besuch 1), außer nicht-melanomatosem Hautkrebs und zervikaler Dysplasie in situ
6. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 30 Tagen bei Besuch 1
7. Vorherige Organtransplantation
8. Aktiver schädlicher Alkoholkonsum, wie vom Ermittler bewertet und dokumentiert
9. Schlechter venöser Zugang, daher keine 22-G-Nadel für die Infusion geeignet
10. Kreatinin > 133 μmol/L oder Behandlung mit Nierenersatztherapie zum Zeitpunkt von Visite 1
11. AST oder ALT > 10 x ULN
12. ALP > 10 x ULN
13. Blutplättchen < 50 x 10^9/l
14. Gesamtbilirubin > 2 x ULN
15. INR > 1,3 (ohne gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder einer gleichwertigen gerinnungshemmenden Therapie)
16. Albumin < 35 g/l
17. Hämoglobin < 10 g/dl

18. Frühere oder aktuelle Anzeichen einer dekompensierten chronischen Lebererkrankung:

    1. Radiologischer oder klinischer Nachweis von Aszites
    2. Hepatische Enzephalopathie
    3. Endoskopischer Nachweis einer portalen hypertensiven Blutung
19. Jede aktive Behandlung mit biologischer Therapie (monoklonale Antikörper)
20. Klinisch schwere kardiovaskuläre Erkrankung, wie vom Prüfarzt beurteilt
21. Schwangerschaft oder Stillzeit
22. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Verhütung durchzuführen (d. h. Barriere, orale Kontrazeptiva, implantierte Empfängnisverhütung oder vorherige Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie) für die Dauer der Studie bis zu 90 Tage nach Verabreichung des Studienmedikaments. Bei der Anwendung von Hormonmitteln muss die gleiche Methode mindestens 1 Monat vor der Versuchsdosierung angewendet worden sein, und die Patienten müssen während dieser Zeit eine Barrieremethode anwenden
23. Nicht vasektomierte Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind und nicht bereit sind, für die Dauer der Studie bis zu 90 Tage nach Verabreichung des Studienmedikaments eine wirksame Verhütung (Kondom mit Spermizid) zu praktizieren
24. Patienten mit Hepatitis C in der Vorgeschichte (aktuelle oder vergangene Infektion), bekannter Positivität für Antikörper gegen HIV oder Anzeichen einer aktuellen oder vergangenen Hepatitis-B-Infektion
25. Vorhandensein einer akuten/chronischen Infektion oder Krankheit, die nach Ermessen des Prüfarztes die Gesundheit und Sicherheit des Patienten in der Studie beeinträchtigen könnte
26. Alle Symptome, die auf Covid-19 hinweisen; einschließlich Fieber, chronischem/anhaltendem Husten oder Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns in den vorangegangenen zwei Wochen.
27. Erhalt der Lebendimpfung innerhalb von sechs Wochen vor Besuch 1

Spezifische Ausschlusskriterien für Patienten mit PSC:

1. Dokumentierte alternative Ätiologie für sklerosierende Cholangitis (d. h. sekundär sklerosierende Cholangitis)
2. Eine dominante (wie vom Prüfarzt festgestellte) alternative chronische oder aktive Leberschädigung außer PSC zum Zeitpunkt des Besuchs 1; Patienten mit einem möglichen Überlappungssyndrom mit AIH werden aus der PSC-Kohorte ausgeschlossen, wenn der Prüfarzt AIH als die dominante Leberschädigung betrachtet
3. Änderung der UDCA-Dosis innerhalb der letzten 90 Tage
4. ALP > 10 x ULN

5. Nachweis einer Cholangitis innerhalb von 90 Tagen nach Besuch 1

   1. Dokumentierter Nachweis einer Cholangitis durch einen Arzt
   2. Notwendigkeit von Antibiotika bei vermuteter Cholangitis
6. Jeder Patient, der prophylaktisch Antibiotika zur Bekämpfung einer wiederkehrenden Cholangitis einnimmt
7. Vorhandensein einer perkutanen Gallendrainage oder eines internen Gallenstents
8. Diagnostiziertes hepatozelluläres Karzinom oder Cholangiokarzinom oder hoher klinischer Verdacht darauf
9. Dominante Striktur, klinisch verdächtig auf Cholangiokarzinom (wie vom Prüfarzt festgestellt)

Ausschlusskriterien für PSC-Patienten mit CED:

1. Instabile Erkrankung, nachgewiesen durch:

   1. Dokumentierter klinisch signifikanter Schub innerhalb von 90 Tagen nach Einschreibung, der eine deutliche Intensivierung der Therapie gegenüber der Erhaltungstherapie zu Beginn erfordert (Erhaltungstherapie = Thiopurine, 5-Aminosalicylate oder orales Prednisolon < 10 mg/Tag; Therapie mit Biologika ist ein Ausschlusskriterium).
   2. Bedarf an täglichem Prednisolon > 10 mg
   3. Mayo Clinic Score ≥ 2 (Einzelheiten siehe Anhang 1) UND Beurteilung einer aktiven Erkrankung durch den Arzt, die eine Auftitration der Behandlung erfordert; letzte Koloskopie innerhalb des letzten Jahres, die für die endoskopische Komponente verwendet wurde
2. Jeder koloskopische Nachweis einer klinisch signifikanten Dysplasie bei der letzten Koloskopie
3. Patienten, die ihre routinemäßige Koloskopie nicht innerhalb von 24 Monaten vor der geplanten MSC-Infusion hatten und vor Besuch 3 nicht in der Lage sind, ihre Screening-Koloskopie gemäß der Standardversorgung durchführen zu lassen
4. Ein Mayo-Score/Disease Activity Index für Colitis ulcerosa von ≥ 5 (https://www.mdcalc.com/mayo-score- Krankheitsaktivitätsindex-dai-Colitis ulcerosa)

Spezifische Ausschlusskriterien für Patienten mit AIH:

1. Eine dominante (wie vom Prüfarzt festgestellte) alternative chronische oder aktive Leberschädigung außer AIH zum Zeitpunkt des Besuchs 1; Patienten mit einem möglichen Überlappungssyndrom mit PSC werden aus der AIH-Kohorte ausgeschlossen, wenn der Prüfarzt PSC als die dominante Leberschädigung ansieht
2. AST oder ALT > 10 x ULN
3. Patienten mit einer Prednisolon-Dosis von > 20 mg zum Zeitpunkt des Screenings
4. Behandlung mit biologischer Therapie innerhalb von 24 Wochen nach dem Zeitpunkt des Screenings
5. Patienten mit einer Vorgeschichte von schlechter Compliance mit Medikamenten
6. Diagnostiziertes hepatozelluläres Karzinom oder Cholangiokarzinom oder hoher klinischer Verdacht darauf