Exenatide può prevenire l'aumento dell'EGP in risposta all'aumento della glicosuria indotto da dapagliflozin

I soggetti idonei riceveranno una misurazione della produzione endogena di glucosio (EGP) con un'infusione continua primaria di 3-3H-glucosio. La misurazione dell'EGP verrà eseguita al mattino dopo un digiuno notturno di 10-12 ore e durerà 8 ore (dalle 6:00 alle 14:00). Dopo un periodo di equilibrio del tracciante di 3 ore, i soggetti (20 per gruppo) riceveranno uno dei seguenti farmaci: (i) placebo; (ii) exenatide 5 ug per via sottocutanea; (iii) dapagliflozin (10 mg); e (iv) dapagliflozin 10 mg più exenatide 5 ug. Dopo il farmaco di prova alle 9:00, verranno prelevati campioni di sangue ogni 15 minuti per altre 5 ore e verranno misurate le concentrazioni plasmatiche di glucosio, insulina, peptide C, glucagone, cortisolo, ormone della crescita e catecolamina e l'attività specifica del glucosio.

Visita 1: Proiezione. Verranno eseguiti la storia medica e l'esame fisico. Il sangue verrà prelevato per FPG, analisi chimiche del sangue di routine, emocromo, profilo lipidico, HbA1c e funzione tiroidea. Verranno eseguiti analisi delle urine, elettrocardiogramma, rapporto albumina/creatinina e test di gravidanza.

Visita 2: Misurazione EPG: il tasso di produzione endogena di glucosio sarà misurato con l'infusione di 3-3H-glucosio. L'infusione di [3-3H]-glucosio inizierà alle 6:00 e continuerà fino alle 14:30 (5 ore dopo la somministrazione del farmaco). Alle 6:00 verrà inserito un catetere in una vena anticubitale e verrà avviata un'infusione primaria (40 uCi x FPG/100)- continua (0,4 uCi) di [3-3H]- glucosio che continuerà fino alle 14:30. (5 ore dopo la somministrazione del farmaco). La mano del partecipante verrà posta in una scatola riscaldata a 50-60°C (122-140°F). I campioni di sangue al basale saranno ottenuti a -210, -60, -50, -45, -40, -35, -30, -20, -10 e 0 . Dopo 3,5 ore di equilibratura del tracciante, i campioni di sangue saranno prelevati ogni 10-20 minuti dalle 9:00 alle 14:00. Verranno misurate le concentrazioni plasmatiche di glucosio, insulina, peptide C, glucagone, cortisolo, ormone della crescita e catecolamine e l'attività specifica di [3-3H]-glucosio. Le urine verranno raccolte dalle 6:00 alle 9:00 e dalle 9:00 alle 14:00. Verranno misurati il ​​volume urinario e la concentrazione di glucosio e verrà calcolata la velocità di escrezione urinaria del glucosio. Lo studio terminerà alle 14:30.

Visita 3: test di tolleranza al glucosio orale con doppio tracciante: entro la settimana successiva alla misurazione dell'EGP, tutti i soggetti verranno sottoposti a un OGTT di 5 ore con misurazione della glicemia plasmatica, dell'insulina (I), del peptide C (CP) e delle concentrazioni di glucagone a -180, -6-, -5-, -45, -40, -35, -30, -20, -10, 0 e successivamente ogni 15-30 minuti per ottenere una misura della tolleranza complessiva al glucosio, della secrezione di insulina (CP0 -120/G0-120), sensibilità all'insulina ([MI]), funzione delle cellule beta (CP0-120/G0-120 x MI) e soppressione della concentrazione plasmatica di glucagone (64). Alle 7:00 verrà inserito un catetere in una vena anticubitale e verrà avviata un'infusione primaria (25 uCi x FPG/100)- continua (0,25 uCi) di [3-3H]- glucosio che continuerà fino alle 15:00. Verranno misurati il ​​volume urinario e la concentrazione di glucosio e verrà calcolata la velocità di escrezione urinaria del glucosio.

L'HbA1c sarà misurato 2 volte, 1 il giorno dell'OGTT e 1 il giorno della misurazione dell'EGP.