Emodinamica e prestazioni autonomiche e cognitive dopo procedure di rivascolarizzazione carotidea (BAROX)

Ipotesi e significato: l'esito clinico tardivo e la prognosi dopo CAS possono essere inferiori a quelli dopo CEA in termini di modulazione autonomica, rimodellamento emodinamico e funzione cognitiva.

Obiettivo specifico: 1) Confrontare l'impatto di CEA e CAS sulla funzione dei barocettori post-operatori a lungo termine e sulla funzione cognitiva del cervello, e analizzare la loro influenza sull'esito clinico. L'obiettivo specifico è valutare la potenziale correlazione tra la funzione autonomica e cognitiva post-operatoria. 2) Valutare la sollecitazione sulla parete carotidea dovuta a CAS rispetto a CEA attraverso l'analisi strutturale e la modellazione meccanica. L'obiettivo specifico è quello di valutare la potenziale correlazione tra stent, danni alla parete, compromissione dei barocettori e sequele neurologiche tardive. 3) Valutare l'emodinamica carotidea post-operatoria combinando analisi di immagini mediche, dati clinici e simulazioni al computer. L'obiettivo specifico mira a correlare sia i fenomeni locali (ad es. Stress da parete) che globali (flusso controlaterale, irrigidimento arterioso) con la funzione baroriflessa e gli esiti neurologici post-operatori.

Disegno sperimentale Obiettivo 1: Verrà utilizzato un metodo computerizzato che richiede l'interazione di un piccolo operatore per valutare gli indici di equilibrio simpaticovagale autonomo diretto al nodo senoatriale, la modulazione vasomotoria simpatica e il guadagno baroriflesso, il tutto dalle variazioni spontanee battito per battito dell'intervallo R-R e variabilità della pressione arteriosa sistolica (SAP), considerando solo le condizioni del ritmo sinusale. Dopo il posizionamento dell'elettrodo e del sensore, i pazienti verranno mantenuti per 10 minuti in posizione supina di riposo, necessaria per la stabilizzazione, successivamente le forme d'onda della pressione sanguigna, l'elettrocardiogramma e l'attività respiratoria verranno registrate continuamente durante una linea di base nominale di 5 minuti e quindi per il successivo periodo di 5 minuti di statura attiva.

I segnali cardiovascolari saranno acquisiti da un poligrafo digitale a 4 canali. L'elettrocardiogramma verrà registrato con due elettrodi posizionati sul torace del paziente, il pattern respiratorio verrà registrato da una cintura piezoelettrica e la pressione arteriosa del dito verrà monitorata continuamente da un monitor emodinamico continuo non invasivo CNAP 500 HD (CNSystems Medizintechnik AG, Austria). Come descritto in precedenza, (8) dall'analisi spettrale dell'intervallo R-R e della variabilità SAP sarà derivata una serie di indici che riflettono indirettamente la modulazione cardiovascolare autonomica. Il controllo autonomico cardiovascolare postoperatorio sarà correlato all'esito clinico e alle misure della performance cognitiva. I pazienti arruolati saranno sottoposti a Mini-Mental State Examination per lo screening generale del deterioramento cognitivo. I potenziali evocati cognitivi P300 verranno quindi registrati, prima e dopo il trattamento, con elettrodi Ag/AgCl con un Brain Vision Recorder (Brain Products GmbH, Gilching, Germania). I potenziali evocati P300 saranno generati dopo un paradigma di discriminazione del tono presentato in modo binaurale (paradigma dispari) con toni frequenti (80%) di 1000 Hz e toni target rari (20%) di 2000 Hz a 75 dB HL. La banda passante del filtro sarà compresa tra 0,01 e 30 Hz. Gli elettrodi attivi saranno posizionati rispettivamente a Cz (vertice) e Fz (frontale) e riferiti agli elettrodi A1/2 del lobo dell'orecchio collegati (sistema internazionale 10/20). Durante il paradigma, i pazienti verranno istruiti a tenere un conteggio mentale continuo dei rari toni target a 2000 Hz. Per verificare l'attenzione, le registrazioni P300 con una discrepanza >10% tra il numero effettivo di stimoli e il numero contato dai pazienti saranno rifiutate e ripetute. La registrazione del potenziale evocato P300 risulterà in una sequenza stabile di picchi positivi e negativi. Saranno valutate le latenze in millisecondi (ms) del picco cognitivo P300. Per confermare la riproducibilità, verranno registrate due serie di misurazioni P300 per tutti i pazienti.

Disegno sperimentale Obiettivo 2: La simulazione al computer di CAS viene eseguita sfruttando un framework computazionale, che può essere utilizzato per analizzare sia l'apposizione dello stent che lo stress della parete del vaso in modo virtuale. Il framework rappresenta due parti principali: il modello del vaso e il modello dello stent. Le immagini mediche preoperatorie e postoperatorie (tra cui la risonanza magnetica con contrasto avanzato (CE) e l'angiografia con tomografia computerizzata (CTA)) rappresenteranno l'input per costruire un modello carotideo specifico per il paziente. Il profilo del lume 3D del vaso viene ricostruito attraverso la segmentazione dello stack di immagini DICOM utilizzando strumenti come ITK-SNAP (www.itksnap.org) o VMTK (www.vmtk.org). Il dominio computazionale (la cosiddetta mesh), utilizzato per risolvere le equazioni di equilibrio che regolano l'interazione strutturale stent-vaso, è creato da una procedura sviluppata internamente, codificata in Matlab (The Mathworks Inc., Natick, MA, USA) . La risposta meccanica non lineare del tessuto arterioso viene riprodotta adottando una funzione deformazione-energia iperelastica anisotropa, rappresentativa di due famiglie di fibre, orientate lungo una direzione privilegiata con un certo grado di dispersione. I parametri del modello saranno calibrati rispetto a test sperimentali di trazione del tessuto carotideo. Il modello arterioso viene quindi assemblato nell'ambiente di simulazione con un dato modello di stent, prelevato da una libreria predefinita di modelli di stent (la generazione della rete dello stent si basa su misurazioni geometriche eseguite su micro-CT ad alta risoluzione di campioni di stent). La simulazione CAS viene eseguita attraverso l'analisi strutturale agli elementi finiti (FEA); il risolutore FEA commerciale Abaqus (Simulia, Dassault Systemes, FR), viene adottato per eseguire le simulazioni. I risultati ingegneristici delle simulazioni (ovvero il campo di spostamento nodale, il tensore di sollecitazione e la deformazione in ciascun punto di integrazione della rete) vengono elaborati per valutare i parametri clinicamente rilevanti delle prestazioni dello stent (ad es. aumento del lume, raddrizzamento del vaso, dimensione delle cellule dello stent). L'output sarà utilizzato come input dell'analisi di fluidodinamica computazionale per valutare l'impatto del design impiantato sull'emodinamica locale (ad esempio, sforzo di taglio della parete, indice di taglio oscillatorio, ecc.). Analogamente, l'analisi strutturale della CEA sarà effettuata attraverso la pressurizzazione virtuale della geometria arteriosa post-operatoria.

Disegno sperimentale 3: Muovendosi dalla fluidodinamica computazionale e dall'analisi dell'interazione fluido-struttura, i ricercatori intendono introdurre un modello specifico per descrivere la funzione baroriflessa e questo può essere influenzato dai due diversi tipi di trattamento (CEA e CAS). Ciò richiede la messa a punto di un cosiddetto modello "geometrico multiscala". Con ciò, i ricercatori intendono un modello numerico che accoppia una descrizione locale dell'emodinamica (quella sviluppata nell'obiettivo 2) con una rappresentazione più sistemica. Quest'ultimo è costituito da due componenti:

a) una rete 1D descritta matematicamente da un sistema di equazioni alle derivate parziali che rappresentano la propagazione dell'onda di pressione lungo l'albero arterioso; ogni segmento della rete è dato da un sistema iperbolico detto "equazioni di Eulero" b) un modello a compartimenti per rappresentare il microcircolo periferico e per includere i meccanismi di feedback indotti dalla funzione baroriflessa. In seguito, questo sarà rappresentato da un sistema di equazioni differenziali ordinarie in cui le resistenze dipendono propriamente dalla funzione baroriflessa.

A questo scopo gli investigatori pianificano due sotto-obiettivi:

1. Messa a punto di un modello computazionale multiscala nell'ambito del solutore LifeV, una libreria ad elementi finiti general purpose C++ Object Oriented, sviluppata da A. Veneziani e dai suoi collaboratori (Politecnico di Milano e EPFL di Losanna) www.lifev.org e apertamente scaricabile. A questo punto, i ricercatori riprodurranno il modello generale di Blanco et al. In particolare, l'identificazione dei parametri per i due diversi livelli di modelli (1D e Lumped Parameters) sarà effettuata seguendo la procedura suggerita. La convalida del risolutore trarrà vantaggio anche dai benchmark presentati in questo documento.
2. Adozione del solutore precedentemente sviluppato per i casi di test considerati nell'Aim 2. Ciò significa che il modello 3D sviluppato nell'Aim 2 sarà adottato per la parte 3D del modello geometrico multiscala. Ciò consentirà di fornire un'analisi quantitativa del diverso impatto dei due trattamenti e, infine, di valutare in uno scenario virtuale come i cambiamenti della compliance carotidea possano compromettere la funzione baroriflessa. Tutti i casi CAS e CEA considerati nell'Aim 2 saranno dotati di questo framework multiscala. I risultati attesi di questo obiettivo sono quindi: a) un risolutore multiscala geometrico open source validato che includa la funzione baroreflex da utilizzare sistematicamente in contesti specifici del paziente. b) ampia comparazione delle prestazioni delle diverse opzioni.