Valutazione del CTCA nella valutazione della patologia e della fisiologia della placca

PROGETTAZIONE DI STUDIO

1. Reclutamento dei brevetti Settanta pazienti con sintomi tipici di angina sottoposti ad angiografia coronarica elettiva che mostrano almeno una lesione ostruttiva complessa (cioè lesione della biforcazione, lesione lunga, lesione calcificata) (stenosi del diametro >70% all'angiografia coronarica o una riserva di flusso frazionaria <0,80) che è considerato idoneo per l'intervento coronarico percutaneo (PCI) sotto guida IVUS sarà incluso nello studio. I criteri di esclusione sono: 1) età >75 anni, 2) SCA entro <3 mesi, 2) eGFR <60 ml/min/1,73 m², 3) precedente intervento di bypass coronarico, 3) insufficienza cardiaca scompensata o frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤30%, 4) allergia al mezzo di contrasto per via endovenosa o incapacità di ricevere un trattamento con aspirina, eparina o tienopiridine, 5) aspettativa di vita prevista <1 anno, 6) anamnesi di trapianto di cuore, 7) paziente che richiede rivascolarizzazione chirurgica e 8) malattia coronarica estesa (ovvero occlusioni totali croniche multiple) o anatomia coronarica tortuosa che non consente la valutazione delle arterie coronarie con l'imaging NIRS-IVUS. I pazienti reclutati forniranno il consenso informato e saranno sottoposti a imaging CTCA utilizzando uno scanner CT dual-source di terza generazione dedicato (Siemens Force). I primi 4 mesi dello sforzo di studio saranno fatti per ottimizzare i protocolli di acquisizione delle immagini in modo che i dati CTCA ottenuti siano adatti per la segmentazione automatizzata. Saranno utilizzate matrici di imaging efficienti per migliorare la risoluzione spaziale nel piano e kernel di ricostruzione più nitidi e algoritmi di ricostruzione iterativi saranno implementati per migliorare la segmentazione dell'immagine.

   Due settimane dopo l'imaging CTCA i pazienti saranno sottoposti a PCI pianificato. Durante la PCI si cercherà di studiare tutte e 3 le arterie coronarie epicardiche - compresa la lesione stenotica - e alcune delle loro principali diramazioni laterali (ad esempio, grandi diagonali, margini ottusi, l'arteria discendente posteriore o il ramo ventricolare sinistro della coronaria destra ) con il catetere combinato NIRS-IVUS. Dopo il PCI i partecipanti verranno dimessi con un trattamento medico ottimale.

2. Segmentazione dei dati di imaging CTCA e ricostruzione dell'anatomia dell'arteria coronarica I dati di imaging saranno resi anonimi e analizzati in cieco rispetto ai dettagli clinici da un operatore esperto utilizzando una workstation dedicata. I punti di riferimento anatomici (cioè i rami laterali) saranno identificati nei dati di imaging CTCA e NIRS-IVUS e saranno utilizzati per definire i segmenti di interesse.

   L'analisi dei dati CTCA verrà eseguita utilizzando un software dedicato che consente l'estrazione automatizzata della linea centrale luminale, il rilevamento semiautomatico del lume e dei bordi della parete esterna del vaso e la quantificazione del carico di placca e incorpora un algoritmo di caratterizzazione della placca che consente la caratterizzazione automatizzata di la composizione della targa. L'algoritmo di caratterizzazione della placca tiene conto di valori di cut-off di intensità fissi predefiniti delle unità di Hounsfield e di un approccio adattativo che consente la modifica di questi valori di cut-off in base all'attenuazione dell'immagine. Attualmente il processo di segmentazione richiede in media 3 ore per paziente. In questo progetto gli investigatori mirano a ottimizzare gli algoritmi di acquisizione e segmentazione delle immagini CTCA in modo che questo processo diventi automatizzato e riduca il tempo per la segmentazione CTCA a <1 ora.

3. Segmentazione dei dati di imaging NIRS-IVUS e ricostruzione dell'anatomia dell'arteria coronarica I dati NIRS-IVUS che ritraggono i segmenti di interesse saranno analizzati da un operatore esperto, cieco ai dettagli clinici e ai dati di imaging CTCA, con un intervallo di 3 mesi dal analisi dei dati CTCA utilizzando un software che consente il rilevamento del lume e dei bordi della parete esterna del vaso, la quantificazione del carico di placca e l'annotazione della componente del tessuto calcifico in IVUS. L'output dell'analisi dei dati di imaging NIRS è il chemogramma che è una mappa codificata a colori della distribuzione della componente lipidica lungo la parete del vaso (il giallo indica una maggiore probabilità e il rosso una bassa probabilità di tessuto lipidico). Una metrica del carico lipidico è l'indice di carico del nucleo lipidico (LCBI) che viene calcolato come la frazione dei pixel gialli che corrispondono alla componente lipidica divisa per 1000. Inoltre, per ogni segmento di 2 mm viene generato il chemogramma a blocchi che fornisce un riepilogo del chemogramma per questo segmento e visualizza la probabilità della presenza di tessuto lipidico in un blocco di 2 mm dell'arteria coronaria. Il chemiogramma a blocchi è stato convalidato rispetto all'istologia ed è stato dimostrato che consente un rilevamento accurato delle placche ricche di lipidi.

   I dati segmentati NIRS-IVUS verranno utilizzati per ricostruire l'anatomia coronarica utilizzando una metodologia consolidata e ben validata. I rami laterali con un diametro >1.5 mm saranno ricostruiti dai dati angiografici e fusi con la geometria del vaso principale ricostruita dal NIRS-IVUS, poiché è stato dimostrato che i rami laterali influenzano la distribuzione dell'ESS.

4. Simulazione del flusso sanguigno Verranno applicate condizioni al contorno identiche sia ai modelli basati su IVUS che su quelli basati su CTCA. Il sangue sarà considerato un fluido newtoniano laminare e incomprimibile con una viscosità dinamica di 0,0035 Pa•s e una densità di 1.050 kg/m3. Un profilo di flusso costante verrà imposto all'afflusso del lume in quanto ciò riduce il tempo di calcolo ed è dimostrato che non vi è alcuna differenza significativa nell'ESS stimato quando viene utilizzato un profilo di flusso costante o pulsatile. La teoria della costante ESS di Murray verrà utilizzata per derivare le condizioni al contorno nei rami principale e laterale. La parete arteriosa sarà considerata rigida e le condizioni antiscivolo saranno applicate alla superficie luminale. La velocità del flusso sarà stimata dai dati angiografici misurando il numero di fotogrammi necessari affinché l'agente di contrasto passi dall'ingresso all'uscita del segmento ricostruito, il volume del segmento al basale e il cine frame rate.
5. Analisi dei dati di imaging NIRS-IVUS e CTCA Si prevede che l'imaging NIRS-IVUS verrà eseguito in media in 2,5 vasi per paziente; da questi 40 vasi selezionati casualmente verranno utilizzati per addestrare gli algoritmi per la segmentazione CTCA e la caratterizzazione della placca (set di dati di addestramento) e il restante per scopi di validazione (set di dati di validazione).

Nel training set, i segmenti di interesse ricostruiti dai dati CTCA e NIRS-IVUS saranno divisi in segmenti di 2 mm ei corrispondenti segmenti di 2 mm saranno identificati nei modelli CTCA e NIRS-IVUS. Per ogni segmento di 2 mm saranno stimate le seguenti metriche nei modelli NIRS-IVUS: area media del lume, area media della parete esterna del vaso, area media della placca, carico medio della placca (definito come: 100 x area della placca/area del vaso), area calcifica media , l'LCBI e l'ESS predominante. Inoltre ogni segmento sarà classificato come ricco di lipidi o non ricco di lipidi secondo il chemogramma a blocchi.

Allo stesso modo, nei modelli CTCA l'area media del lume, l'area della parete esterna del vaso, l'area della placca, il carico di placca, l'area calcifica e l'ESS predominante medio saranno stimati per ogni segmento di 2 mm e confrontati con le stime del NIRS-IVUS. Verranno testati diversi approcci per ottimizzare la segmentazione dei bordi delle pareti vascolari e verrà adottato il migliore. Saranno identificati segmenti con maggiore carico calcifico e artefatti in fiore e, in caso di differenze significative tra le annotazioni CTCA e NIRS-IVUS, verranno implementate tecniche di apprendimento automatico, che sfruttano le informazioni fornite da NIRS-IVUS, per ottimizzare la segmentazione CTCA. Saranno definiti i cut-off adattativi delle unità di Hounsfield che meglio identificano il tessuto lipidico e calcifico. Verranno creati grafici dei vasi diffusi che ritraggono la distribuzione del tessuto lipidico nei modelli CTCA e in questi verrà stimato il LCBICT per ogni segmento di 2 mm e confrontato con l'output del NIRS. L'analisi dell'area sotto la curva (AUC) verrà utilizzata per identificare il miglior carico di placca derivato dalla CT, i valori di cut-off LCBI e ESS che corrispondono ai valori di cut-off NIRS-IVUS che indicano placche ad alto rischio (carico di placca: 67%, LCBI: 178 e ESS: 1Pa). Il chemogramma a blocchi in NIRS-IVUS verrà utilizzato per identificare il cut-off LCBICT di 2 mm che consente un'accurata classificazione dei segmenti di 2 mm come ricchi di lipidi o non ricchi di lipidi. L'accuratezza di questi cut-off sarà testata nel set di dati di convalida.

Inoltre, nel set di dati di validazione i dati NIRS-IVUS verranno utilizzati per identificare le lesioni coronariche, definite come segmenti con un carico di placca >40% in 3 fotogrammi consecutivi. Per ogni lesione verrà stimato il suo indice di rimodellamento e utilizzato per classificarle come lesioni con rimodellamento positivo o negativo. I dati NIRS-IVUS saranno utilizzati per caratterizzare il loro fenotipo e classificarli come: ispessimento intimale patologico/placche fibrotiche, placche fibrocalcifiche, fibroateroma (FA) e fibroateroma calcificato. La classificazione delle lesioni NIRS-IVUS sarà utilizzata come standard di riferimento per valutare l'accuratezza del CTCA nella caratterizzazione del fenotipo della lesione.

ANALISI STATISTICA - CALCOLO DELLA POTENZA L'endpoint primario dello studio è la capacità del CTCA di rilevare l'AF. In uno studio di Garcia-Garcia che includeva 129 pazienti sottoposti a imaging IVUS per vaso singolo, sono state identificate 1,7 lesioni per paziente. Nello studio di Puri et al., il 45% delle lesioni erano AF all'istologia. In quello studio NIRS combinato con IVUS ha consentito il rilevamento dell'AF con un'accuratezza eccellente (c-index: 0,80). Prevediamo che saremo in grado di eseguire l'imaging NIRS-IVUS in 2,5 arterie coronarie per paziente e che la qualità dell'imaging CTCA sarà ottimale nel 93% dei pazienti studiati. Se reclutiamo 70 pazienti, prevediamo di studiare con successo con NIRS-IVUS e CTCA 162 vasi di cui 120 (203 lesioni - 92 FA) verranno utilizzati come set di dati di convalida. Si prevede che questo set di dati fornisca una potenza dell'80% per dimostrare, utilizzando il livello di significatività del 5%, che la sensibilità del CTCA nell'identificazione dell'AF non è diversa da NIRS-IVUS (intervallo AUC del CTCA: 0,89-0,71), ipotizzando una sensibilità reale di 0,80 per NIRS-IVUS.

Gli endpoint secondari dello studio sono l'accuratezza del CTCA nell'identificare: a) segmenti ricchi di lipidi (utilizzando il chemogramma a blocchi di NIRS-IVUS come gold standard) e b) segmenti esposti a basso ESS (<1Pa, utilizzando l'ESS stimato in i modelli NIRS-IVUS come standard di riferimento).