Studio per indagare l'efficacia e la sicurezza della mexiletina nei pazienti con distrofia miotonica di tipo 1 e di tipo 2 (MIND)

Criterio di inclusione:

1. diagnosi DM1 o DM2 confermata geneticamente;
2. Capacità di fornire il consenso informato;
3. Capacità di comprendere i requisiti dello studio, inclusa l'intenzione di rimanere nello studio fino alla visita di fine studio a 26 settimane di trattamento;
4. Maschio o femmina non gravida ≥18 anni di età;
5. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare una forma accettabile di controllo delle nascite come determinato dallo sperimentatore (ad es. Contraccezione orale, contraccezione ormonale impiantabile, iniettabile/transdermica, dispositivo intrauterino (IUD), metodi di barriera), legatura delle tube, hanno un partner vasectomizzato , o stanno praticando l'astinenza;
6. Nessuna anomalia cardiaca significativa come determinato dalla valutazione di un cardiologo dell'elettrocardiogramma (ECG) e dell'ecocardiogramma;
7. Capace di deglutire capsule;
8. Avere sufficiente forza di flessione delle dita per afferrare il manico del dinamometro utilizzato per misurare la miotonia;
9. Presenza di miotonia clinica della presa della mano (rilassamento ritardato della presa di ≥ 3 secondi dopo la massima contrazione volontaria) allo screening;
10. Avere un tempo di rilassamento medio del dinamometro da impugnatura del giorno 1 (pre-dose) di ≥1,5 secondi affinché la forza diminuisca dal 90% della forza di contrazione volontaria massima al 5%;
11. Essere in grado di camminare autonomamente per 10 metri (bastone, deambulatore, ortesi consentiti);
12. Solo pazienti DM1 - Punteggio della scala di valutazione della compromissione muscolare (MIRS) di 2, 3 o 4.

Criteri di esclusione:

1. Sono in gravidanza o in allattamento;
2. Avere una qualsiasi delle seguenti condizioni mediche: diabete mellito non controllato, cancro diverso dal cancro della pelle meno di cinque anni prima (ad esempio, carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC) della pelle consentito), sclerosi multipla, convulsioni disturbi o altre gravi malattie mediche;
3. Compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) < 30 ml/min);
4. Condizioni mediche che potrebbero interferire con la funzione muscolare come infezioni, traumi, fratture o interventi chirurgici pianificati;
5. Condizioni mediche che potrebbero influire sul funzionamento della mano, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, artrite reumatoide, contrattura di Dupuytren, deformità della mano, ecc.;
6. Grave artrite o altra condizione medica (oltre a DM1/DM2) che avrebbe un impatto significativo sulla deambulazione;
7. Alta incidenza di cadute o fratture associate a cadute (>5 cadute negli ultimi 12 mesi);
8. Test di funzionalità epatica elevati preesistenti > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening (alanina transaminasi (ALT)/aspartato transaminasi (AST), gamma-glutamil transferasi (GGT)) e/o qualsiasi alterazione chimica, ematologica o di laboratorio delle urine considerato clinicamente significativo dallo sperimentatore;
9. Trattamento con mexiletina entro 4 settimane prima del basale (giorno 1);
10. Assunzione di qualsiasi trattamento antimiotonico entro 4 settimane prima del basale (giorno 1) come propafenone, flecainide, lamotrigina, carbamazepina o qualsiasi altro farmaco bloccante dei canali/anticonvulsivante;
11. Uso di eventuali farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio cardiaco;
12. Allergia nota alla mexiletina o ad altri anestetici locali;
13. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico negli ultimi 3 mesi;
14. Costretto su sedia a rotelle o costretto a letto;

15. Qualsiasi condizione cardiaca associata alla sicurezza, incluso uno qualsiasi dei seguenti criteri rilevati dalle valutazioni cardiache di screening, incluso il monitoraggio Holter delle 24 ore, l'ECG, l'ecocardiogramma e le valutazioni cliniche:

    • Intervallo PR ≥240 ms o durata QRS ≥120 ms su ECG a riposo
    • Anamnesi personale di blocco atrioventricolare di 3° o 2° grado di tipo 2 o disfunzione del nodo del seno con pause ≥3 secondi
    • Anamnesi personale di fibrillazione atriale sostenuta, flutter o tachicardia (durata >30 secondi)
    • Anamnesi personale di tachicardia ventricolare non sostenuta (triplette ventricolari o più) o sostenuta
    • Infarto miocardico (acuto o pregresso) o stenosi coronarica >50%
    • Insufficienza cardiaca di classe da II a IV della New York Heart Association (NYHA).
    • Disfunzione sistolica del ventricolo sinistro con frazione di eiezione <50%
    • Disfunzione del nodo del seno (inclusa frequenza sinusale ECG <50 battiti al minuto (BPM))
    • Co-somministrazione di mexiletina e antiaritmici che inducono torsioni di punta (classe Ia: chinidina, procainamide, disopiramide, ajmalina; classe Ic: encainide, flecainide, propafenone, moricizina; classe III: amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide, dronedarone, vernakalant)
    • Sono esclusi i pazienti con defibrillatori cardioverter impiantabili (ICD) e pacemaker