Undersøgelse for at undersøge effektiviteten og sikkerheden af ​​mexiletin hos patienter med myotonisk dystrofi type 1 og type 2 (MIND)

Inklusionskriterier:

1. DM1 eller DM2 diagnose bekræftet genetisk;
2. Evne til at give informeret samtykke;
3. Evne til at forstå undersøgelseskravene, herunder intention om at blive i undersøgelsen indtil afslutningen af ​​undersøgelsesbesøget ved 26 ugers behandling;
4. Mand eller ikke-gravid kvinde ≥18 år;
5. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal bruge en acceptabel form for prævention som bestemt af investigator (f.eks. oral prævention, implanterbar, injicerbar/transdermal hormonprævention, intrauterin enhed (IUD), barrieremetoder), tubal ligering, have en vasektomiseret partner , eller praktiserer afholdenhed;
6. Ingen signifikante hjerteabnormaliteter bestemt af en kardiologs vurdering af elektrokardiogrammet (EKG) og ekkokardiogrammet;
7. I stand til at sluge kapsler;
8. Har tilstrækkelig fingerbøjningsstyrke til at tage fat i håndtaget på dynamometeret, der bruges til at måle myotoni;
9. Tilstedeværelse af klinisk håndgrebsmyotoni (forsinket lempelse af grebet på ≥ 3 sekunder efter maksimal frivillig kontraktion) ved screening;
10. Hav et dag 1 (før-dosis) håndgrebsdynamometer gennemsnitlig afslapningstid på ≥1,5 sekunder for kraften til at falde fra 90 % af den maksimale frivillige kontraktionskraft til 5 %;
11. Kunne gå selvstændigt 10 meter (stok, rollator, ortoser tilladt);
12. Kun DM1-patienter - Muscular impairment rating scale (MIRS) score på 2, 3 eller 4.

Ekskluderingskriterier:

1. Er gravid eller ammer;
2. Har en af ​​følgende medicinske tilstande: ukontrolleret diabetes mellitus, kræft bortset fra hudkræft mindre end fem år tidligere (f.eks. basalcellekarcinom (BCC) og pladecellekarcinom (SCC) i huden tilladt), multipel sklerose, anfald lidelser eller anden alvorlig medicinsk sygdom;
3. Alvorligt nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed (GFR) < 30 ml/min);
4. Medicinske tilstande, der kan forstyrre muskelfunktionen, såsom infektioner, traumer, frakturer eller planlagt operation;
5. Medicinske tilstande, der kan påvirke håndens funktion, herunder men ikke begrænset til leddegigt, Dupuytrens kontraktur, hånddeformitet osv.;
6. Alvorlig gigt eller anden medicinsk tilstand (udover DM1/DM2), som vil påvirke ambulationen væsentligt;
7. Høj forekomst af fald eller fald-associerede frakturer (>5 fald inden for de seneste 12 måneder);
8. Eksisterende forhøjede leverfunktionstest > 3 gange den øvre grænse for normal (ULN) ved screening (alanintransaminase (ALT)/aspartattransaminase (AST), gamma-glutamyltransferase (GGT)) og/eller enhver unormal kemi, hæmatologi eller urinlaboratorium betragtes som klinisk signifikant af investigator;
9. Behandling med mexiletin inden for 4 uger før baseline (dag 1);
10. Indtagelse af enhver antimyotonisk behandling inden for 4 uger før baseline (dag 1), såsom propafenon, flecainid, lamotrigin, carbamazepin eller andre kanalblokkere/antikonvulsive lægemidler;
11. Brug af samtidig medicin, der kan øge hjerterisikoen;
12. Kendt allergi over for mexiletin eller andre lokalbedøvelsesmidler;
13. Deltagelse i en anden interventionel klinisk undersøgelse i løbet af de sidste 3 måneder;
14. Kørestolsbundet eller sengeliggende;

15. Enhver hjertesikkerhedsassocieret tilstand, herunder et af følgende kriterier, som er påvist ved screening af hjerteevalueringer, herunder 24-timers Holter-monitorering, EKG, ekkokardiogram og kliniske evalueringer:

    • PR-interval ≥240 ms eller QRS-varighed ≥120 ms på hvile-EKG
    • Personlig historie med 3. grads eller 2. grads type 2 atrioventrikulær blokering eller sinusknudedysfunktion med pauser ≥3 sekunder
    • Personlig historie med vedvarende atrieflimren, flagren eller takykardi (varighed >30 sekunder)
    • Personlig historie med ikke-vedvarende (ventrikulær tripletter eller mere) eller vedvarende ventrikulær takykardi
    • Myokardieinfarkt (akut eller tidligere) eller koronararteriestenose >50 %
    • New York Heart Association (NYHA) klasse II til IV hjertesvigt
    • Systolisk dysfunktion i venstre ventrikel med ejektionsfraktion <50 %
    • Sinusknudedysfunktion (inklusive EKG-sinusfrekvens <50 slag i minuttet (BPM))
    • Samtidig administration af mexiletin og antiarytmika, der inducerer torsades de pointes (klasse Ia: quinidin, procainamid, disopyramid, ajmalin; klasse Ic: encainid, flecainid, propafenon, moricizin; klasse III: amiodaron, sotalol, ibutilid, dodronedartilon, verna-feartilon)
    • Patienter med implanterbare cardioverter-defibrillatorer (ICD'er) og pacemakere er udelukket