Studie för att undersöka effektiviteten och säkerheten av mexiletin hos patienter med myotonisk dystrofi typ 1 och typ 2 (MIND)

Inklusionskriterier:

1. DM1- eller DM2-diagnos bekräftad genetiskt;
2. Förmåga att ge informerat samtycke;
3. Förmåga att förstå studiekraven inklusive avsikt att stanna i studien fram till studiens slutbesök vid 26 veckors behandling;
4. Man eller icke-gravid kvinna ≥18 år;
5. Kvinnliga fertila patienter måste använda en acceptabel form av preventivmedel som bestämts av utredaren (t.ex. oral preventivmedel, implanterbar, injicerbar/transdermal hormonell preventivmetod, intrauterin enhet (IUD), barriärmetoder), tubal ligering, ha en vasektomiserad partner , eller utövar abstinens;
6. Inga signifikanta hjärtavvikelser som fastställts av en kardiologs bedömning av elektrokardiogrammet (EKG) och ekokardiogrammet;
7. Kan svälja kapslar;
8. Ha tillräcklig fingerböjstyrka för att greppa handtaget på dynamometern som används för att mäta myotoni;
9. Förekomst av klinisk handtagsmyotoni (fördröjd avslappning av greppet på ≥ 3 sekunder efter maximal frivillig sammandragning) vid screening;
10. Ha en dag 1 (för dos) handgreppsdynamometer medelavslappningstid på ≥1,5 sekunder för kraften att minska från 90 % av maximal frivillig sammandragningskraft till 5 %;
11. Kunna gå självständigt 10 meter (käpp, rullator, ortoser tillåtna);
12. Endast DM1-patienter - MIRS (Muscular impairment rating scale) poäng på 2, 3 eller 4.

Exklusions kriterier:

1. Är gravid eller ammar;
2. Har något av följande medicinska tillstånd: okontrollerad diabetes mellitus, cancer annan än hudcancer mindre än fem år tidigare (t.ex. basalcellscancer (BCC) och skivepitelcancer (SCC) i huden tillåten), multipel skleros, anfall störningar eller annan allvarlig medicinsk sjukdom;
3. Svårt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet (GFR) < 30 ml/min);
4. Medicinska tillstånd som kan störa muskelfunktionen såsom infektioner, trauma, frakturer eller planerad operation;
5. Medicinska tillstånd som kan påverka handens funktion inklusive men inte begränsat till reumatoid artrit, Dupuytrens kontraktur, handdeformitet, etc.;
6. Allvarlig artrit eller annat medicinskt tillstånd (förutom DM1/DM2) som avsevärt skulle påverka ambulationen;
7. Hög förekomst av fall eller fallrelaterade frakturer (>5 fall under de senaste 12 månaderna);
8. Redan existerande förhöjda leverfunktionstester > 3 gånger den övre normalgränsen (ULN) vid screening (alanintransaminas (ALT)/aspartattransaminas (AST), gamma-glutamyltransferas (GGT)) och/eller onormal kemi, hematologi eller urinlabb anses kliniskt signifikant av utredaren;
9. Behandling med mexiletin inom 4 veckor före baslinjen (dag 1);
10. Intag av någon antimyotonisk behandling inom 4 veckor före baslinjen (dag 1) såsom propafenon, flekainid, lamotrigin, karbamazepin eller andra kanalblockerare/antikonvulsiva läkemedel;
11. Användning av någon samtidig medicinering som kan öka hjärtrisken;
12. Känd allergi mot mexiletin eller andra lokalanestetika;
13. Deltagande i en annan interventionell klinisk studie under de senaste 3 månaderna;
14. Rullstolsbunden eller sängliggande;

15. Alla hjärtsäkerhetsrelaterade tillstånd inklusive något av följande kriterier som upptäckts genom screening av hjärtutvärderingar inklusive 24-timmars Holter-övervakning, EKG, ekokardiogram och kliniska utvärderingar:

    • PR-intervall ≥240 ms eller QRS-varaktighet ≥120 ms på vilo-EKG
    • Personlig historia av 3:e eller 2:a gradens typ 2 atrioventrikulär blockering eller sinusknutedysfunktion med pauser ≥3 sekunder
    • Personlig historia av ihållande förmaksflimmer, fladder eller takykardi (varaktighet >30 sekunder)
    • Personlig historia av icke ihållande (ventrikulär trilling eller fler) eller ihållande ventrikulär takykardi
    • Myokardinfarkt (akut eller tidigare) eller kranskärlsstenos >50 %
    • New York Heart Association (NYHA) Klass II till IV hjärtsvikt
    • Systolisk dysfunktion i vänster kammare med ejektionsfraktion <50 %
    • Sinusknutedysfunktion (inklusive EKG-sinusfrekvens <50 slag per minut (BPM))
    • Samtidig administrering av mexiletin och antiarytmika som inducerar torsades de pointes (klass Ia: kinidin, prokainamid, disopyramid, ajmalin; klass Ic: enkainid, flekainid, propafenon, moricizin; klass III: amiodaron, sotalol, ibutilid, dodronedartilon, verna, dodronedartilon)
    • Patienter med implanterbara cardioverter defibrillatorer (ICD) och pacemakers är uteslutna