Uno studio di fase 2 su isatuximab in combinazione con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone seguito da mantenimento con isatuximab e lenalidomide in pazienti di nuova diagnosi affetti da mieloma multiplo e grave compromissione renale

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha firmato un modulo di consenso informato (ICF), dichiarando di comprendere lo scopo delle procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio. Il paziente deve essere disposto e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate in questo protocollo, come indicato nell'ICF.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Pazienti con diagnosi di MM in base ai criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) (vedere Appendice H).
4. Pazienti con RI grave definito come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 (calcolato con la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)) o che necessitano di dialisi (vedi Appendice E).

5. Pazienti con evidenza attuale di malattia misurabile definita come:

   • Livelli sierici di proteina monoclonale (proteina M) ≥0,5 g/dL, misurati mediante elettroforesi delle proteine ​​sieriche (SPEP) e/o
   • Livelli di proteina M urinaria ≥200 mg/24 ore, misurati mediante elettroforesi delle proteine ​​urinarie (UPEP) o
   • Catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche (FLC) ≥10 mg/dL e rapporto FLC sierico anormale delle immunoglobuline kappa lambda.

6. Midollo osseo adeguato e funzionalità epatica come definiti da TUTTI i criteri di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L (la somministrazione del fattore stimolante le colonie di granulociti (GCSF) non può raggiungere questo livello)
   • Livelli di emoglobina ≥7,5 g/dL (≥4,65 mmol/L)
   • Conta piastrinica ≥75 x 109/L in pazienti in cui <50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule OPPURE conta piastrinica ≥50 x 109/L in pazienti in cui ≥ 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule (le trasfusioni sono non è consentito raggiungere questo livello)
   • Livelli di alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x il limite superiore della norma (ULN)
   • Livelli di aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x ULN
   • Livelli di bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (ad eccezione della sindrome di Gilbert: bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN)
   • Calcio sierico corretto per albumina ≤14,0 mg/dL (≤3,5 mmol/L) o calcio ionizzato libero ≤ 6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L)
7. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤2 (vedere Appendice C).
8. Per i pazienti che manifestano tossicità derivanti da precedenti terapie, le tossicità devono essere risolte o stabilizzate a ≤ Grado 1

Criteri di esclusione:

1. Terapia sistemica precedente o in corso o trapianto di cellule staminali per qualsiasi discrasia plasmacellulare, ad eccezione dell'uso di emergenza di un breve ciclo (l'equivalente di desametasone 40 mg/die per un massimo di 4 giorni) di corticosteroidi prima del trattamento.
2. Storia di tumore maligno (diverso da MM) entro tre anni prima del ciclo 1, giorno 1 (eccezioni sono carcinomi a cellule squamose e basocellulari della pelle, carcinoma in situ della cervice o della mammella o altra lesione non invasiva che a parere del ricercatore, con il concorso del monitor medico dello Sponsor, sono considerati guariti con minimo rischio di recidiva entro tre anni).
3. Segni clinici di coinvolgimento meningeo di MM.

4. Malattie cardiache clinicamente significative, tra cui:

   1. Infarto del miocardio entro sei mesi prima del Ciclo 1, Giorno 1, o condizione instabile o incontrollata (ad esempio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, New York Heart Association Classe III-IV)
   2. Aritmia cardiaca (Common Terminology Criteria for Adverse Events Grado 3 o superiore) o anomalie clinicamente significative dell'elettrocardiogramma (ECG)
   3. ECG che mostra un intervallo QT basale come QTc corretto >470 msec

5. Conosciuto:

   1. Epatite attiva A

   2. Essere sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B). I pazienti con infezione risolta (ovvero pazienti positivi per gli anticorpi dell'antigene centrale dell'epatite B [anti-HBc] e/o per gli anticorpi dell'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la reazione a catena della polimerasi in tempo reale (PCR) ) misurazione dei livelli di DNA del virus dell'epatite B (HBV). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi.

      Eccezione: i pazienti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione HBV, non devono essere testati per HBV DNA mediante PCR.

   3. Essere sieropositivi per l'epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta, definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale).
   4. Noto per essere sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana.
6. Il paziente è affetto da leucemia plasmacellulare (>2,0 × 109/L di plasmacellule circolanti secondo il differenziale standard) o macroglobulinemia di Waldenström o sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee) o amiloidosi.
7. Qualsiasi condizione o malattia medica o psichiatrica concomitante (ad es. infezione sistemica attiva, diabete non controllato, malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta) che possa interferire con le procedure o i risultati dello studio o che, a parere dello sperimentatore, costituirebbe un pericolo per partecipando a questo studio.
8. Neuropatia periferica in corso ≥Grado 2.
9. Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore entro due settimane prima di C1D1, o non si è completamente ripreso da un precedente intervento chirurgico, o ha un intervento chirurgico pianificato durante il periodo in cui si prevede che il paziente parteciperà allo studio o entro due settimane dopo l'ultima dose della somministrazione del farmaco in studio . Nota: possono partecipare pazienti con procedure chirurgiche pianificate da eseguire in anestesia locale. La cifoplastica o la vertebroplastica non sono considerate interventi di chirurgia maggiore.
10. - Il paziente ha allergie note, ipersensibilità o intolleranza a uno qualsiasi dei farmaci in studio, anticorpi monoclonali, proteine ​​umane o loro eccipienti (fare riferimento alla brochure dello sperimentatore di isatuximab) o sensibilità nota ai prodotti derivati ​​da mammiferi.
11. Il paziente è stato vaccinato con vaccini vivi entro quattro settimane prima di C1D1.
12. Donne incinte o che allattano.

13. UN. Donne in età fertile (FCBP) non disposte a prevenire la gravidanza con l'uso di due metodi contraccettivi affidabili per ≥quattro settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, durante il trattamento (comprese le interruzioni della dose) e fino a cinque mesi dopo l'ultima dose di isatuximab o tre mesi dopo l'ultima dose del resto del trattamento in studio, qualunque sia il più lungo. Ciò include una forma altamente efficace di contraccezione (legatura delle tube, dispositivo intrauterino, ormonale [pillola anticoncezionale, iniezioni, cerotti ormonali, anelli vaginali o impianti] o vasectomia del partner) e un ulteriore metodo contraccettivo efficace (lattice maschile o preservativo sintetico, diaframma, o cappuccio cervicale).

    B. FCBP che non vogliono o non possono sottoporsi al test di gravidanza: a) due volte prima dell'inizio del trattamento in studio (una 10-14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio e una entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio. I test delle urine devono avere una sensibilità di ≥25 mIU/mL), b) settimanalmente durante il 1° mese di trattamento e poi prima di ogni somministrazione del ciclo di trattamento o c) ogni due settimane in caso di cicli mestruali irregolari, e d) fino a cinque mesi dopo l'ultima dose di isatuximab o tre mesi dopo l'ultima dose del resto del trattamento in studio, qualunque sia il più lungo.

14. Partecipanti di sesso maschile che si rifiutano di praticare l'astinenza o di usare il preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o un FCBP durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e almeno cinque mesi dopo l'ultima dose di isatuximab o tre mesi dopo l'ultima dose del resto del trattamento in studio, qualunque sia il più lungo, anche se hanno subito una vasectomia con successo.

Nota 1: una FCBP è una donna che: 1) ha raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale o 3) non è stata naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea dopo la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

Nota 2: La vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.