Eine Phase-2-Studie zu Isatuximab in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Isatuximab und Lenalidomid bei neu diagnostizierten Patienten mit multiplem Myelom und schwerer Nierenfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnet, in der er erklärt, dass er oder sie den Zweck der für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Einschränkungen einzuhalten, wie in der ICF angegeben.
2. Männliche oder weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt der ICF-Unterschrift 18 Jahre oder älter sind.
3. Patienten, bei denen MM basierend auf den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) diagnostiziert wurde (siehe Anhang H).
4. Patienten mit schwerer RI, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 (berechnet mit der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)) oder dialysepflichtig (siehe Anhang E).

5. Patienten mit aktuellen Anzeichen einer messbaren Erkrankung, definiert als:

   • Serumspiegel von monoklonalem Protein (M-Protein) ≥ 0,5 g/dl, gemessen mit Serumproteinelektrophorese (SPEP) und/oder
   • Urin-M-Protein-Spiegel ≥ 200 mg/24 Stunden, gemessen mit Urin-Protein-Elektrophorese (UPEP) oder
   • Freie Leichtkette (FLC) von Serum-Immunglobulin ≥ 10 mg/dl und anormales Kappa-Lambda-FLC-Verhältnis von Serum-Immunglobulin.

6. Ausreichende Knochenmark- und Leberfunktion gemäß Definition ALLER Laborkriterien:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (Die Verabreichung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (GCSF) darf diesen Wert nicht erreichen)
   • Hämoglobinspiegel ≥7,5 g/dl (≥4,65 mmol/l)
   • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l bei Patienten, bei denen < 50 % der kernhaltigen Knochenmarkzellen Plasmazellen sind ODER Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l bei Patienten, bei denen ≥ 50 % der kernhaltigen Knochenmarkzellen Plasmazellen sind (Transfusionen sind darf dieses Level nicht erreichen)
   • Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel ≤ 2,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel ≤ 2,5 x ULN
   • Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 x ULN (außer Gilbert-Syndrom: direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
   • Serumkalzium korrigiert für Albumin ≤ 14,0 mg/dl (≤ 3,5 mmol/l) oder freies ionisiertes Kalzium ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l)
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤2 (siehe Anhang C).
8. Bei Patienten mit Toxizitäten infolge einer früheren Therapie müssen die Toxizitäten behoben oder auf ≤ Grad 1 stabilisiert werden

Ausschlusskriterien:

1. Frühere oder aktuelle systemische Therapie oder Stammzelltransplantation bei Plasmazelldyskrasie, mit Ausnahme der Notfallanwendung einer kurzen Kur (das Äquivalent von Dexamethason 40 mg/Tag für maximal 4 Tage) von Kortikosteroiden vor der Behandlung.
2. Malignität in der Vorgeschichte (außer MM) innerhalb von drei Jahren vor Zyklus 1, Tag 1 (Ausnahmen sind Plattenepithelkarzinome und Basalzellkarzinome der Haut, Karzinome in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder andere nicht-invasive Läsionen, die nach Ansicht des Prüfarzt mit Zustimmung des medizinischen Monitors des Sponsors als geheilt mit minimalem Rezidivrisiko innerhalb von drei Jahren angesehen).
3. Klinische Anzeichen einer meningealen Beteiligung von MM.

4. Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

   1. Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor Zyklus 1, Tag 1, oder instabiler oder unkontrollierter Zustand (z. B. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Klasse III-IV der New York Heart Association)
   2. Herzrhythmusstörungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad 3 oder höher) oder klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG).
   3. EKG, das ein Basislinien-QT-Intervall als korrigiertes QTc > 470 ms zeigt

5. Bekannt:

   1. Aktive Hepatitis A

   2. Seropositiv für Hepatitis B sein (definiert durch einen positiven Test auf Hepatitis B-Oberflächenantigen). Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc] und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [Anti-HBs] sind) müssen mittels Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) untersucht werden ) Messung der DNA-Spiegel des Hepatitis-B-Virus (HBV). Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.

      Ausnahme: Patienten mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht auf HBV-DNA mittels PCR getestet werden.

   3. Seropositiv für Hepatitis C sein (außer bei anhaltendem virologischem Ansprechen, definiert als Avirämie, mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie).
   4. Bekannt als seropositiv für das humane Immundefizienzvirus.
6. Patient hat Plasmazellleukämie (>2,0 × 109/l zirkulierende Plasmazellen nach Standarddifferential) oder Waldenström-Makroglobulinämie oder POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen) oder Amyloidose.
7. Jeder gleichzeitige medizinische oder psychiatrische Zustand oder jede Krankheit (z. B. aktive systemische Infektion, unkontrollierter Diabetes, akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung), die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen oder die nach Ansicht des Prüfarztes eine Gefahr darstellen würden für Teilnahme an dieser Studie.
8. Laufende periphere Neuropathie ≥ Grad 2.
9. Der Patient hatte innerhalb von zwei Wochen vor C1D1 eine größere Operation oder hat sich von einer früheren Operation nicht vollständig erholt oder es ist eine Operation während der Zeit geplant, in der der Patient voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird, oder innerhalb von zwei Wochen nach der letzten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments . Hinweis: Patienten mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, können teilnehmen. Kyphoplastie oder Vertebroplastie gelten nicht als größere Operation.
10. Der Patient hat bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente, monoklonalen Antikörpern, menschlichen Proteinen oder deren Hilfsstoffen (siehe Isatuximab Investigator's Brochure) oder eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber von Säugetieren stammenden Produkten.
11. Der Patient wurde innerhalb von vier Wochen vor C1D1 mit Lebendimpfstoffen geimpft.
12. Schwangere oder stillende Frauen.

13. A. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP), die nicht bereit sind, eine Schwangerschaft durch die Anwendung von zwei zuverlässigen Verhütungsmethoden für ≥ vier Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, während der Behandlung (einschließlich Dosisunterbrechungen) und bis zu fünf Monate nach der letzten Isatuximab-Dosis zu verhindern oder drei Monate nach der letzten Dosis der restlichen Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Dazu gehören eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (Eileiterunterbindung, Intrauterinpessar, hormonelle [Antibabypille, Injektionen, Hormonpflaster, Vaginalringe oder -implantate] oder Vasektomie des Partners) und eine weitere wirksame Verhütungsmethode (männliches Latex- oder synthetisches Kondom, Diaphragma, oder Portiokappe).

    B. FCBP, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, auf Schwangerschaft getestet zu werden: a) zweimal vor Beginn der Studienbehandlung (einmal 10-14 Tage vor Beginn des Studienmedikaments und einmal innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des Studienmedikaments). Urintests müssen eine Sensitivität von ≥ 25 mIU/ml haben), b) wöchentlich während des 1. Behandlungsmonats und dann vor jedem Behandlungszyklus oder c) alle zwei Wochen bei unregelmäßigen Menstruationszyklen und d) bis zu fünf Monate nach der letzten Dosis von Isatuximab oder drei Monate nach der letzten Dosis der restlichen Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

14. Männliche Teilnehmer, die sich während der Teilnahme an der Studie, während Behandlungsunterbrechungen und mindestens fünf Monate nach der letzten Isatuximab-Dosis oder drei Monate nach der letzten Isatuximab-Dosis weigern, bei sexuellem Kontakt mit einer schwangeren Frau oder einem FCBP abstinent zu bleiben oder ein Kondom zu benutzen Rest der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben.

Anmerkung 1: Ein FCBP ist eine Frau, die: 1) zu einem bestimmten Zeitpunkt die Menarche erreicht hat, 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder 3) nicht von Natur aus postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt ein gebärfähiges Potenzial nicht aus). für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).

Anmerkung 2: Echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.