Badanie fazy 2 dotyczące stosowania izatuksymabu w skojarzeniu z bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem, a następnie leczenia podtrzymującego izatuksymabem i lenalidomidem u nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent podpisał formularz świadomej zgody (ICF), stwierdzając, że rozumie cel procedur wymaganych do badania i wyraża chęć udziału w badaniu. Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania zakazów i ograniczeń określonych w tym protokole, jak określono w ICF.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku co najmniej 18 lat w momencie podpisania ICF.
3. Pacjenci z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego na podstawie kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG) (patrz Załącznik H).
4. Pacjenci z ciężkim RI zdefiniowanym jako szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 (obliczone za pomocą wzoru CKD-EPI) lub wymagających dializy (patrz Załącznik E).

5. Pacjenci z aktualnymi dowodami mierzalnej choroby zdefiniowanej jako:

   • Stężenie białka monoklonalnego w surowicy (białko M) ≥0,5 g/dl, mierzone za pomocą elektroforezy białek w surowicy (SPEP) i/lub
   • Stężenie białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny, mierzone za pomocą elektroforezy białek moczu (UPEP) lub
   • Wolny łańcuch lekki immunoglobuliny (FLC) w surowicy ≥10 mg/dl i nieprawidłowy współczynnik FLC immunoglobuliny kappa lambda w surowicy.

6. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i wątroby zgodnie z WSZYSTKIMI kryteriami laboratoryjnymi:

   • Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l (podawanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (GCSF) nie może osiągnąć tego poziomu)
   • Poziom hemoglobiny ≥7,5 g/dl (≥4,65 mmol/l)
   • Liczba płytek krwi ≥75 x 109/l u pacjentów, u których <50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne LUB liczba płytek krwi ≥50 x 109/l u pacjentów, u których ≥ 50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne (transfuzje są nie wolno osiągnąć tego poziomu)
   • Stężenie aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤2,5 x górna granica normy (GGN)
   • Stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤2,5 x GGN
   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​x GGN (z wyjątkiem zespołu Gilberta: bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN)
   • Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o albuminy ≤14,0 mg/dl (≤3,5 mmol/l) lub wolny zjonizowany wapń ≤ 6,5 mg/dl (≤1,6 mmol/l)
7. Stan sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤2 (patrz Załącznik C).
8. W przypadku pacjentów, u których wystąpiły objawy toksyczności wynikające z wcześniejszego leczenia, toksyczność musi ustąpić lub ustabilizować się do stopnia ≤ 1.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze lub obecne leczenie ogólnoustrojowe lub przeszczep komórek macierzystych w przypadku jakiejkolwiek dyskrazji komórek plazmatycznych, z wyjątkiem nagłego zastosowania krótkiego kursu kortykosteroidów (odpowiednik 40 mg deksametazonu na dobę przez maksymalnie 4 dni) przed leczeniem.
2. Historia nowotworu złośliwego (innego niż MM) w ciągu trzech lat przed cyklem 1, dzień 1 (wyjątek stanowią rak płaskonabłonkowy i podstawnokomórkowy skóry, rak in situ szyjki macicy lub piersi lub inna nieinwazyjna zmiana, która w opinii lekarza Badacza, w porozumieniu z monitorem medycznym Sponsora, uważa się za wyleczonych z minimalnym ryzykiem nawrotu w ciągu trzech lat).
3. Objawy kliniczne zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych MM.

4. Klinicznie istotna choroba serca, w tym:

   1. Zawał mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy przed cyklem 1, dzień 1 lub stan niestabilny lub niekontrolowany (np. niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, klasa III-IV według New York Heart Association)
   2. Zaburzenia rytmu serca (wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych stopnia 3 lub wyższego) lub klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG)
   3. EKG wykazujące wyjściowy odstęp QT jako skorygowany odstęp QTc >470 ms

5. Znany:

   1. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu A

   2. Być seropozytywnym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym przez pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B). Pacjenci, u których zakażenie ustąpiło (tj. pacjenci, u których wykryto przeciwciała przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i/lub przeciwciała przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBs]) muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu z zastosowaniem reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (PCR ) pomiar poziomów DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni.

      Wyjątek: pacjenci z wynikami badań serologicznych sugerującymi szczepienie HBV (pozytywny wynik anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszego szczepienia HBV nie muszą być badani na obecność DNA HBV metodą PCR.

   3. Być seropozytywnym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem sytuacji utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej, definiowanej jako awiremia co najmniej 12 tygodni po zakończeniu terapii przeciwwirusowej).
   4. Wiadomo, że jest seropozytywny dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności.
6. Pacjent ma białaczkę z komórek plazmatycznych (>2,0 × 109/l krążących komórek plazmatycznych na podstawie standardowego różnicowania) lub makroglobulinemię Waldenströma lub zespół POEMS (polineuropatia, powiększenie narządów, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne) lub amyloidozę.
7. Każdy współistniejący stan lub choroba medyczna lub psychiczna (np. czynna infekcja ogólnoustrojowa, niekontrolowana cukrzyca, ostra rozlana naciekowa choroba płuc), która może zakłócać procedury badania lub wyniki lub, w opinii badacza, stanowić zagrożenie dla udział w tym badaniu.
8. Trwająca neuropatia obwodowa stopnia ≥2.
9. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu dwóch tygodni przed C1D1 lub nie w pełni wyzdrowiał po wcześniejszej operacji lub ma operację zaplanowaną w czasie, gdy pacjent ma uczestniczyć w badaniu lub w ciągu dwóch tygodni po podaniu ostatniej dawki badanego leku . Uwaga: w zabiegu mogą brać udział pacjenci, u których planowane są zabiegi operacyjne w znieczuleniu miejscowym. Kyfoplastyka lub wertebroplastyka nie są uważane za poważną operację.
10. U pacjenta stwierdzono alergie, nadwrażliwość lub nietolerancję któregokolwiek z badanych leków, przeciwciał monoklonalnych, białek ludzkich lub ich substancji pomocniczych (patrz Broszura badacza izatuksymabu) lub znaną nadwrażliwość na produkty pochodzenia ssaków.
11. Pacjent został zaszczepiony żywymi szczepionkami w ciągu czterech tygodni przed C1D1.
12. Kobiety w ciąży lub karmiące.

13. A. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) niechętne do zapobiegania ciąży przy użyciu dwóch skutecznych metod antykoncepcji przez ≥ cztery tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia, w trakcie leczenia (w tym przerwy w podawaniu) i do pięciu miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki izatuksymabu lub trzy miesiące po ostatniej dawce pozostałej dawki badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Obejmuje to jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (podwiązanie jajowodów, wkładka wewnątrzmaciczna, hormonalna [tabletki antykoncepcyjne, zastrzyki, plastry hormonalne, pierścienie dopochwowe lub implanty] lub wazektomia partnera) oraz jedna dodatkowa skuteczna metoda antykoncepcji (lateksowa lub syntetyczna prezerwatywa dla mężczyzn, diafragma, lub kapturek naszyjkowy).

    B. FCBP, które nie chcą lub nie mogą poddać się testowi ciążowemu: a) dwa razy przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem (jeden na 10-14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku i jeden w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Testy moczu muszą mieć czułość ≥25 mIU/ml), b) co tydzień podczas pierwszego miesiąca leczenia, a następnie przed podaniem każdego cyklu leczenia lub c) co dwa tygodnie w przypadku nieregularnych cykli miesiączkowych, oraz d) do pięciu miesięcy po ostatniej dawce izatuksymabu lub trzy miesiące po ostatniej dawce pozostałej dawki badanego leczenia, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.

14. Mężczyźni, którzy odmówią zachowania abstynencji lub użycia prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z ciężarną kobietą lub FCBP podczas udziału w badaniu, podczas przerw w podawaniu i co najmniej pięć miesięcy po ostatniej dawce izatuksymabu lub trzy miesiące po ostatniej dawce izatuksymabu resztę badanego leczenia, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię.

Uwaga 1: FCBP to kobieta, która: 1) wystąpiła pierwsza miesiączka w pewnym momencie, 2) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miesiączkowała kiedykolwiek w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).

Uwaga 2: Prawdziwa abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.