Studie fáze 2 isatuximabu v kombinaci s bortezomibem, cyklofosfamidem a dexamethasonem s následnou udržovací léčbou isatuximabem a lenalidomidem u nově diagnostikovaných pacientů s mnohočetným myelomem a těžkým renálním poškozením

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient podepsal formulář informovaného souhlasu (ICF), v němž uvedl, že rozumí účelu postupů požadovaných pro studii a je ochoten se studie zúčastnit. Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu, jak je uvedeno v ICF.
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18 let nebo starší v době podpisu ICF.
3. Pacienti s diagnózou MM na základě kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG) (viz Příloha H).
4. Pacienti s těžkou RI definovanou jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 (vypočteno pomocí vzorce Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)) nebo potřebují dialýzu (viz příloha E).

5. Pacienti se současnými známkami měřitelného onemocnění definovaného jako:

   • Hladiny sérového monoklonálního proteinu (M-protein) ≥0,5 g/dl, měřeno pomocí elektroforézy sérových proteinů (SPEP) a/nebo
   • Hladiny M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin, měřené pomocí elektroforézy proteinů v moči (UPEP), popř.
   • Sérový imunoglobulinový volný lehký řetězec (FLC) ≥10 mg/dl a abnormální poměr sérového imunoglobulinu kappa lambda FLC.

6. Přiměřená funkce kostní dřeně a jater, jak je definována VŠEMI laboratorními kritérii:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l (podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (GCSF) není povoleno dosáhnout této úrovně)
   • Hladiny hemoglobinu ≥7,5 g/dl (≥4,65 mmol/l)
   • Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l u pacientů, u kterých < 50 % jaderných buněk kostní dřeně tvoří plazmatické buňky NEBO počet krevních destiček ≥ 50 x 109/l u pacientů, u nichž ≥ 50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky (transfuze jsou není dovoleno dosáhnout této úrovně)
   • Hladiny alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Hladiny aspartátaminotransferázy (AST) ≤2,5 x ULN
   • Celkové hladiny bilirubinu ≤ 1,5 x ULN (kromě Gilbertova syndromu: přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
   • Sérový vápník korigovaný na albumin ≤ 14,0 mg/dl (≤ 3,5 mmol/l) nebo volný ionizovaný vápník ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l)
7. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) ≤2 (viz Příloha C).
8. U pacientů, u kterých se projevila toxicita vyplývající z předchozí léčby, musí být toxicita vyřešena nebo stabilizována na ≤ stupeň 1

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí nebo současná systémová léčba nebo transplantace kmenových buněk pro jakoukoli dyskrazii plazmatických buněk, s výjimkou nouzového použití krátké kúry (ekvivalent dexametazonu 40 mg/den po dobu maximálně 4 dnů) kortikosteroidů před léčbou.
2. Anamnéza malignity (jiné než MM) do tří let před 1. cyklem, 1. den (výjimkou jsou spinocelulární a bazaliomy kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo prsu nebo jiná neinvazivní léze, která podle názoru Zkoušející, se souhlasem zdravotního monitoru sponzora, jsou považováni za vyléčené s minimálním rizikem recidivy do tří let).
3. Klinické známky meningeálního postižení MM.

4. Klinicky významné onemocnění srdce, včetně:

   1. Infarkt myokardu během šesti měsíců před cyklem 1, dnem 1 nebo nestabilní nebo nekontrolovaný stav (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, třída III-IV New York Heart Association)
   2. Srdeční arytmie (společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody stupně 3 nebo vyšší) nebo klinicky významné abnormality elektrokardiogramu (EKG)
   3. EKG ukazující výchozí QT interval jako korigovaný QTc >470 ms

5. Známý:

   1. Aktivní hepatitida A

   2. Být séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B). Pacienti s vyřešenou infekcí (tj. pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti jadernému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [anti-HBs]) musí být vyšetřeni pomocí polymerázové řetězové reakce v reálném čase (PCR ) měření hladin DNA viru hepatitidy B (HBV). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni.

      Výjimka: Pacienti se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testováni na HBV DNA pomocí PCR.

   3. Být séropozitivní na hepatitidu C (s výjimkou situace se setrvalou virologickou odpovědí, definovanou jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie).
   4. Je známo, že je séropozitivní na virus lidské imunodeficience.
6. Pacient má plazmatickou leukémii (>2,0 × 109/l cirkulujících plazmatických buněk standardním diferenciálem) nebo Waldenströmovu makroglobulinémii nebo POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny) nebo amyloidózu.
7. Jakýkoli souběžný zdravotní nebo psychiatrický stav nebo onemocnění (např. aktivní systémová infekce, nekontrolovaný diabetes, akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění), které pravděpodobně naruší postupy nebo výsledky studie nebo které by podle názoru zkoušejícího představovaly riziko pro účastnit se této studie.
8. Přetrvávající periferní neuropatie ≥2. stupně.
9. Pacient podstoupil větší chirurgický zákrok do dvou týdnů před C1D1 nebo se plně nezotavil z dřívějšího chirurgického zákroku nebo má operaci naplánovanou během doby, kdy se očekává, že se pacient zúčastní studie, nebo do dvou týdnů po poslední dávce podání studovaného léku . Poznámka: Zúčastnit se mohou pacienti s plánovanými chirurgickými zákroky, které mají být provedeny v lokální anestezii. Kyfoplastika nebo vertebroplastika nejsou považovány za velký chirurgický výkon.
10. Pacient má známou alergii, přecitlivělost nebo intoleranci na kterýkoli ze studovaných léků, monoklonální protilátky, lidské proteiny nebo jejich pomocné látky (viz brožuru pro výzkumníka isatuximabu) nebo známou citlivost na produkty pocházející ze savců.
11. Pacient byl očkován živými vakcínami během čtyř týdnů před C1D1.
12. Těhotné nebo kojící ženy.

13. A. Ženy ve fertilním věku (FCBP) neochotné zabránit otěhotnění pomocí dvou spolehlivých metod antikoncepce po dobu ≥ čtyř týdnů před zahájením studijní léčby, během léčby (včetně přerušení dávkování) a až pět měsíců po poslední dávce isatuximabu nebo tři měsíce po poslední dávce zbytku studijní léčby, podle toho, co je delší. Patří sem jedna vysoce účinná forma antikoncepce (podvázání vejcovodů, nitroděložní tělísko, hormonální [antikoncepční pilulky, injekce, hormonální náplasti, vaginální kroužky či implantáty] nebo partnerská vasektomie) a jedna další účinná antikoncepční metoda (mužský latexový nebo syntetický kondom, bránice, nebo cervikální čepice).

    b. FCBP, kteří nechtějí nebo nemohou být testováni na těhotenství: a) dvakrát před zahájením studijní léčby (jeden 10-14 dní před zahájením studovaného léku a jeden během 24 hodin před zahájením studijního léku. Testy moči musí mít citlivost ≥25 mIU/ml), b) týdně během 1. měsíce léčby a poté před každým podáním léčebného cyklu nebo c) každé dva týdny v případě nepravidelného menstruačního cyklu a d) až pět měsíců po poslední dávce isatuximabu nebo tři měsíce po poslední dávce zbytku studijní léčby, podle toho, co je delší.

14. Mužští účastníci, kteří odmítají praktikovat abstinenci nebo používat kondom během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo FCBP během účasti ve studii, během přerušení dávkování a alespoň pět měsíců po poslední dávce isatuximabu nebo tři měsíce po poslední dávce zbytek studijní léčby, podle toho, co je delší, i když podstoupili úspěšnou vazektomii.

Poznámka 1: FCBP je žena, která: 1) v určitém časovém bodě dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

Poznámka 2: Skutečná abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.