Conservazione dell'omento rispetto all'omentectomia completa nella gastrectomia per il cancro gastrico (OMEGA-2)

Obiettivo primario:

L'obiettivo primario dello studio è valutare se la conservazione dell'omento distale ai vasi gastroepiploici nella gastrectomia per cancro sia non inferiore all'omentectomia completa in termini di sopravvivenza globale a tre anni.

Obiettivi secondari:

Confrontando i due bracci di studio per quanto riguarda:

• Tempo di operatività
• Perdita di sangue intraoperatoria
• Complicanze intraoperatorie
• Complicanze postoperatorie, definite secondo la classificazione di Clavien-Dindo25 e l'indice completo di complicanze (CCI)
• Distribuzione delle metastasi linfonodali
• Tasso di resezione R0
• Tasso di cellule maligne in citologia
• Sottoclassificazione molecolare del cancro gastrico
• Miglioramento della fluorescenza ICG dell'omento nel gruppo di conservazione dell'omento (nei centri che dispongono di fluorescenza ICG disponibile)
• Conformità del protocollo al trattamento assegnato
• Degenza ospedaliera, definita come intervallo di tempo tra la data dell'intervento e la data della dimissione ospedaliera
• Tasso di riammissione entro 30 giorni dall'intervento
• Tasso di reintervento entro 30 giorni dall'intervento
• Tasso di reintervento entro tre anni dall'intervento
• Qualità della vita al basale, 3, 6, 9, 12 e 24 mesi, verranno utilizzati i seguenti questionari: EQ-5D-5L, QLQ-C30, QLQ-OG25, CIPN, Felicità, HADS e produttività del lavoro
• Sopravvivenza libera da malattia a 3 e 5 anni, definita come il periodo di tempo dall'intervento alla recidiva locoregionale, recidiva peritoneale, metastasi a distanza, secondo cancro gastrico o morte per qualsiasi causa. I pazienti vivi e liberi da tutti questi eventi verranno censurati all'ultimo follow-up.
• Sopravvivenza globale a 5 anni, definita come il periodo di tempo dall'operazione alla morte per qualsiasi causa. I pazienti vivi e liberi da tutti questi eventi verranno censurati all'ultimo follow-up.
• Efficacia dei costi

Disegno dello studio:

OMEGA è uno studio randomizzato controllato, aperto, parallelo, di non inferiorità, multicentrico. I pazienti idonei devono essere operabili (ASA <4) con carcinoma gastrico resecabile (≦cT4aN3bM0). I pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 tra gastrectomia radicale (sub) totale con conservazione dell'omento o omentectomia completa. I pazienti saranno stratificati per centro, terapia neoadiuvante e tipo di intervento chirurgico (gastrectomia totale o subtotale). L'endpoint primario è la sopravvivenza globale a tre anni dopo l'operazione. In totale, saranno randomizzati 654 pazienti.

Misura di prova:

L'endpoint primario è la sopravvivenza globale a tre anni. Secondo i numeri di sopravvivenza del registro olandese dei tumori (NKR), la sopravvivenza globale a tre anni dopo la gastrectomia è di circa il 50% nei Paesi Bassi. Viene utilizzato un margine di non inferiorità del 5% per la probabilità di sopravvivenza globale a tre anni e, in alternativa, si presume che il gruppo sperimentale abbia un esito migliore del 5% a causa del miglioramento della morbilità precoce e tardiva. Nell'ipotesi comune di tempi di sopravvivenza esponenziali, l'hazard ratio sotto l'ipotesi nulla di non inferiorità è 1,15 e l'hazard ratio sotto l'ipotesi alternativa è uguale a 0,862. Con un follow-up minimo di tre anni, almeno il 50% e il 45% dovrebbero avere un evento (es. morte) rispettivamente nel braccio di controllo e nel braccio sperimentale. Supponendo un test unilaterale a un livello di significatività del 5%, sono necessari 311 pazienti in ciascun braccio dello studio per raggiungere l'80% di potenza (PASS 15 Power Analysis and Sample Size Software (2017). NCSS, LLC. Kaysville, Utah, USA, ncss.com/software/pass). Gli abbandoni saranno rari, con una percentuale che dovrebbe essere al massimo del 5%. Dopo la correzione per l'abbandono, i ricercatori prevedono di includere 327 pazienti in ciascuno dei due bracci (654 in totale), richiedendo un tasso di maturazione di 27 pazienti al mese con un periodo di maturazione di due anni. Tutti i pazienti saranno seguiti fino a tre anni dopo la randomizzazione.

Analisi statistica:

Endpoint primario: verranno calcolate statistiche descrittive per riassumere i gruppi di pazienti inclusi in ciascuno dei bracci dello studio.

Media e deviazione standard saranno presentate per variabili continue normalmente distribuite. Mediana più intervallo interquartile (IQR) saranno presentate variabili continue distorte e per variabili ordinali. I dati dicotomici e nominali saranno riassunti mediante frequenze e percentuali.

La non inferiorità del trattamento sperimentale in termini di sopravvivenza globale sarà testata utilizzando la regressione di Cox. La non inferiorità sarà conclusa se il limite superiore dell'intervallo di confidenza del 90% scende al di sotto dell'hazard ratio di non inferiorità di 1,15, corrispondente a un test di non inferiorità unilaterale al livello di significatività del 5%. La sopravvivenza sarà presentata graficamente utilizzando le curve di Kaplan-Meier. Tutte le analisi saranno effettuate secondo l'intenzione di trattare il principio. Verrà inoltre eseguita un'analisi per protocollo. Il trattamento sperimentale sarà dichiarato non inferiore se la non inferiorità è dimostrata sia nell'intenzione di trattare che nell'analisi per protocollo.

Endpoint secondario: come t-test per campioni indipendenti per esiti continui normalmente distribuiti, test di Mann-Whitney per esiti continui che non sono normalmente distribuiti o esiti ordinali. I risultati categorici saranno confrontati utilizzando il test del chi-quadrato o il test esatto di Fisher in caso di conte cellulari basse (previste). I risultati misurati ripetutamente saranno confrontati tra i bracci utilizzando modelli misti lineari. I risultati secondari time-to-event saranno confrontati con il log-rank test. Gli endpoint secondari saranno testati a un livello di significatività bilaterale del 5%. Verranno fornite le dimensioni dell'effetto adatte al tipo di misura dell'esito (differenze medie, rapporto delle medie geometriche, rischi relativi, rapporti di rischio) insieme al loro intervallo di confidenza al 95%.

L'analisi dei sottogruppi per l'effetto del trattamento sperimentale sulla sopravvivenza globale sarà eseguita per i seguenti sottogruppi: caratteristiche del paziente (età, maschio/femmina), tumore gastrico di tipo diffuso/intestinale, gastrectomia subtotale/totale e gastrectomia minimamente invasiva/a cielo aperto. La modifica dell'effetto utilizzerà la regressione di Cox con la variabile del sottogruppo, il braccio e la loro interazione bidirezionale. Inoltre, verranno eseguite analisi stratificate in cui l'HR viene calcolato separatamente in ciascuno dei sottogruppi.

I dati sulla qualità della vita saranno rappresentati graficamente in tutti i punti temporali e analizzati secondo i manuali e saranno presentati come dominio e punteggi riassuntivi. I confronti dei risultati del questionario saranno analizzati utilizzando modelli misti lineari.