Omentum Preservation Versus Complete Omentectomy in Gastrectomy for gastrisk kreft (OMEGA-2)

Hovedmål:

Det primære studiemålet er å evaluere om bevaring av omentum distalt til de gastroepiploiske karene ved gastrektomi for kreft er ikke dårligere enn fullstendig omentektomi når det gjelder tre års total overlevelse.

Sekundære mål:

Sammenligning av de to studiearmene med hensyn til:

• Operasjonstid
• Intraoperativt blodtap
• Intraoperative komplikasjoner
• Postoperative komplikasjoner, definert i henhold til Clavien-Dindo-klassifiseringen25 og omfattende komplikasjonsindeks (CCI)
• Distribusjon av lymfeknutemetastaser
• R0-reseksjonsrate
• Rate av ondartede celler i cytologi
• Molekylær underklassifisering av magekreft
• ICG-fluorescerende forbedring av omentum i omentum-konserveringsgruppe (i sentre som har ICG-fluorescens tilgjengelig)
• Protokolloverholdelse til tildelt behandling
• Sykehusopphold, definert som tidsintervall mellom operasjonsdato og utskrivningsdato
• Gjeninnleggelsesfrekvens innen 30 dager etter operasjonen
• Reintervensjonsfrekvens innen 30 dager etter operasjonen
• Reoperasjonsrate innen tre år etter operasjonen
• Livskvalitet ved baseline, 3, 6, 9, 12 og 24 måneder, vil følgende spørreskjemaer bli brukt: EQ-5D-5L, QLQ-C30, QLQ-OG25, CIPN, Happiness, HADS og arbeidsproduktivitet
• 3- og 5-års sykdomsfri overlevelse, definert som tidsperioden fra operasjon til lokoregionalt tilbakefall, peritonealt residiv, fjernmetastaser, andre gastrisk kreft eller død uansett årsak. Pasienter i live og fri for alle disse hendelsene vil bli sensurert ved siste oppfølging.
• 5-års total overlevelse, definert som perioden fra operasjon til død uansett årsak. Pasienter i live og fri for alle disse hendelsene vil bli sensurert ved siste oppfølging.
• Kostnadseffektivitet

Studere design:

OMEGA er en randomisert kontrollert, åpen, parallell, multisenterforsøk uten mindreverdighet. Kvalifiserte pasienter må være operable (ASA <4) med resektabel (≦cT4aN3bM0) magekreft. Pasienter vil bli randomisert i forholdet 1:1 mellom radikal (sub)total gastrectomy med omentum bevaring eller komplett omentectomy. Pasientene vil bli stratifisert etter senter, neoadjuvant terapi og type operasjon (total eller subtotal gastrectomy). Det primære endepunktet er total overlevelse tre år etter operasjonen. Totalt skal 654 pasienter randomiseres.

Eksempelstørrelse:

Det primære endepunktet er tre års total overlevelse. I følge overlevelsestall fra det nederlandske kreftregisteret (NKR) er tre års total overlevelse etter gastrektomi omtrent 50 % i Nederland. En non-inferioritetsmargin på 5 % for 3-års total overlevelsessannsynlighet brukes, og under alternativet antas det at forsøksgruppen har et forbedret resultat på 5 % på grunn av forbedret tidlig og sen sykelighet. Under den vanlige antakelsen om eksponentielle overlevelsestider, er fareforholdet under nullhypotesen om ikke-mindreverdighet 1,15 og fareforholdet under den alternative hypotesen er lik 0,862. Med minimumsoppfølging på tre år forventes minst 50 % og 45 % å ha en hendelse (dvs. død) i henholdsvis kontrollarmen og eksperimentell arm. Forutsatt ensidig testing på et signifikansnivå på 5 %, trengs 311 pasienter i hver studiearm for å oppnå 80 % effekt (PASS 15 Power Analysis and Sample Size Software (2017). NCSS, LLC. Kaysville, Utah, USA, ncss.com/software/pass). Frafall vil være sjeldne, og andelen frafall forventes å være høyst 5 %. Etter korrigering for frafall planlegger etterforskerne å inkludere 327 pasienter i hver av de to armene (654 totalt), noe som krever en opptjeningsprosent på 27 pasienter per måned med en opptjeningstid på to år. Alle pasienter vil bli fulgt opp til tre år etter randomisering.

Statistisk analyse:

Primært endepunkt: Beskrivende statistikk vil bli beregnet for å oppsummere pasientgrupper inkludert i hver av studiearmene.

Gjennomsnitt og standardavvik vil bli presentert for normalfordelte kontinuerlige variabler. Median pluss interkvartil-område (IQR) vil bli presentert kontinuerlige variabler som er skjeve og for ordinalvariabler. Dikotome og nominelle data vil bli oppsummert ved hjelp av frekvenser og prosenter.

Non-inferiority av den eksperimentelle behandlingen når det gjelder total overlevelse vil bli testet ved bruk av Cox-regresjon. Non-inferioritet vil bli konkludert dersom den øvre grensen for 90 % konfidensintervall faller under non-inferiority hazard ratio på 1,15, tilsvarende en ensidig non-inferioritetstest på signifikansnivå på 5 %. Overlevelse vil bli presentert grafisk ved hjelp av Kaplan-Meier-kurver. Alle analyser vil være i henhold til intention to treat-prinsippet. En analyse per protokoll vil også bli utført. Den eksperimentelle behandlingen vil bli erklært som ikke-mindreverdig dersom ikke-inferioritet er vist i både intensjonen om å behandle og per protokoll-analysen.

Sekundært endepunkt: som uavhengige prøver t-test for normalfordelte kontinuerlige utfall, Mann-Whitney tester for kontinuerlige utfall som ikke er normalfordelte eller ordinære utfall. Kategoriske utfall vil bli sammenlignet ved bruk av kjikvadrattest eller Fishers eksakte test ved lave (forventede) celletall. Gjentatte målte utfall vil bli sammenlignet mellom armer ved bruk av lineære blandede modeller. Sekundære tid-til-hendelse-utfall vil bli sammenlignet ved bruk av log-rank test. Sekundære endepunkter vil bli testet ved et tosidig signifikansnivå på 5 %. Effektstørrelser egnet for typen resultatmål vil bli gitt (gjennomsnittlige forskjeller, forhold mellom geometriske gjennomsnitt, relative risikoer, fareforhold) sammen med deres 95 % konfidensintervall.

Undergruppeanalyse for effekten av eksperimentell behandling på total overlevelse vil bli utført for følgende undergrupper: pasientkarakteristikker (alder, mann/kvinnelig), diffus/intestinal type gastrisk svulst, subtotal/total gastrektomi og minimalt invasiv/åpen gastrektomi. Effektmodifikasjon vil bruke Cox-regresjon med undergruppevariabelen, armen og deres toveis interaksjon. I tillegg vil det bli utført stratifiserte analyser hvor HR beregnes separat i hver av undergruppene.

Livskvalitetsdata vil bli representert grafisk på tvers av alle tidspunkt og analysert i henhold til manualene og vil presenteres som domene og oppsummerte poengsummer. Spørreskjemaresultatsammenlikninger vil bli analysert ved hjelp av lineære blandede modeller.