Cellule CD7-CAR-T in pazienti pediatrici recidivanti/refrattari CD7+ T-ALL/LL (CD7-CAR01)

Idoneità agli appalti

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di T-ALL o LL che esprimono CD7 (> 98% di espressione di CD7 sui blasti) e uno dei seguenti:

   1. Pazienti alla prima o successiva recidiva, dopo almeno una chemioterapia standard di prima linea con coinvolgimento del midollo osseo (MRD >1% in 2 determinazioni consecutive o evidenza di recidiva morfologica, ovvero >5% di blasti nel midollo osseo);
   2. Recidiva dopo HSCT allogenico, se almeno 100 giorni dopo il trapianto, se non vi è evidenza di GVHD attiva e se il paziente non assume più agenti immunosoppressori per almeno 30 giorni prima dell'arruolamento;
   3. Malattia del sistema nervoso centrale definita come > 5 globuli bianchi/μL nel liquido cerebrospinale con evidenza morfologica/citometrica di flusso di esplosioni o recidiva dimostrata dalla biopsia nell'occhio o nel cervello;
   4. Recidiva extramidollare definita dall'evidenza morfologica di blasti nel testicolo o in qualsiasi altro sito extramidollare;
   5. Malattia refrattaria, definita come MRD ≥ 1% o <1% ma persistentemente positiva (ovvero un valore MRD positivo confermato dalla PCR in 2 valutazioni successive eseguite ad almeno 2 settimane di distanza), al termine dei blocchi di consolidamento nei pazienti di nuova diagnosi;
2. Età: 6 mesi - 25 anni.
3. Accesso venoso adeguato per l'aferesi o idoneità per il posizionamento appropriato del catetere e assenza di altre controindicazioni per la leucaferesi.
4. Viene fornito il consenso informato volontario. Per i soggetti di età <18 anni, o di età inferiore a quella richiesta dalla normativa di ciascun Paese, il loro tutore legale deve fornire il consenso informato. I soggetti pediatrici saranno inclusi nella discussione adeguata all'età e verrà ottenuto il consenso verbale per quelli di età maggiore o uguale a 12 anni, quando appropriato, o per firmare il consenso informato adattato all'età, secondo i requisiti normativi di ciascun Paese.
5. Stato della prestazione clinica: Pazienti > 16 anni: Karnofsky maggiore o uguale al 60%; Pazienti < 16 anni: scala Lansky maggiore o uguale al 60%.

Criteri di esclusione:

1. Infezioni intercorrenti attive gravi e incontrollate.
2. HIV o infezione attiva da HCV e/o HBV.
3. Contaminazione da blasti nel sangue periferico >5%, mediante citometria a flusso, al momento del prelievo della leucaferesi.

4. Terapie precedenti concomitanti o recenti, prima dell'aferesi:

   1. Steroidi sistemici (a una dose equivalente o superiore a 2 mg/kg di prednisone) nelle 2 settimane precedenti la raccolta dell'aferesi. L'uso recente o attuale di steroidi inalatori/topici/non assorbibili non è esclusivo
   2. Chemioterapia sistemica nelle 2 settimane precedenti la raccolta dell'aferesi
   3. Esposizione a nelarabina, daratumomab, clofarabina nelle 3 settimane precedenti il ​​prelievo per aferesi
   4. Globulina anti-timociti (ATG) o Alemtuzumab (Campath®) nelle 8 settimane precedenti il ​​prelievo in aferesi
   5. Agenti immunosoppressori nelle 2 settimane precedenti il ​​prelievo per l'aferesi
   6. La radioterapia deve essere stata completata almeno 2 settimane prima dell'aferesi
   7. Altri agenti antineoplastici sperimentali attualmente somministrati o nei 30 giorni precedenti l'aferesi (ad es. inizio della terapia di protocollo)

   8. Eccezioni:

      • Non vi è alcun limite temporale per quanto riguarda la precedente chemioterapia intratecale, a condizione che vi sia un completo recupero da eventuali effetti tossici acuti di tale chemioterapia;
      • Ai pazienti che presentano recidive durante il trattamento con chemioterapia di mantenimento LLA standard non sarà richiesto un periodo di attesa prima dell'ingresso in questo studio, a condizione che soddisfino tutti gli altri criteri di ammissibilità;
      • Sono ammessi soggetti che ricevono terapia steroidea solo a dosi sostitutive fisiologiche a condizione che non vi sia stato aumento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi.

Idoneità al trattamento

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di T-ALL o LL che esprimono CD7 (> 98% di espressione di CD7 sui blasti) e uno dei seguenti:

   1. Pazienti alla prima o successiva recidiva, dopo almeno una chemioterapia standard di prima linea con coinvolgimento del midollo osseo (MRD >1% in 2 determinazioni consecutive o evidenza di recidiva morfologica, ovvero >5% di blasti nel midollo osseo)
   2. Recidiva dopo HSCT allogenico, se almeno 100 giorni dopo il trapianto, se non vi è evidenza di GVHD attiva e se il paziente non assume più agenti immunosoppressori per almeno 30 giorni prima dell'arruolamento
   3. Malattia del sistema nervoso centrale definita come > 5 globuli bianchi/μL nel liquido cerebrospinale con evidenza morfologica o citometria a flusso di blasti o recidiva dimostrata dalla biopsia nell'occhio o nel cervello
   4. Recidiva extramidollare definita dall'evidenza morfologica di blasti nel testicolo o in qualsiasi altro sito extramidollare
   5. Malattia refrattaria, definita come MRD ≥1% o <1% ma persistentemente positiva (ovvero un valore MRD positivo confermato dalla PCR in 2 valutazioni successive eseguite ad almeno 2 settimane di distanza), al termine dei blocchi di consolidamento nei pazienti di nuova diagnosi
2. Malattia misurabile o valutabile al momento dell'arruolamento, che può includere qualsiasi evidenza di malattia, inclusa la MRD rilevata mediante citometria a flusso, citogenetica o analisi della reazione a catena della polimerasi (PCR).
3. Età: 6 mesi - 25 anni.
4. Prima dell'arruolamento per il trattamento, i pazienti devono avere a disposizione un potenziale donatore allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSC) (parente compatibile, non familiare compatibile o aploidentico).
5. Viene fornito il consenso informato volontario. Per i soggetti di età <18 anni, o di età inferiore a quella richiesta dalla normativa di ciascun Paese, il proprio tutore legale dovrà fornire il consenso informato. I soggetti pediatrici saranno inclusi nella discussione adeguata all'età e verrà ottenuto il consenso verbale per quelli di età maggiore o uguale a 12 anni, quando appropriato, o per firmare il consenso informato adattato all'età, secondo i requisiti normativi del Paese.
6. Stato della prestazione clinica: Pazienti > 16 anni: Karnofsky maggiore o uguale al 60%; Pazienti < 16 anni: scala Lansky maggiore o uguale al 60%.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento.
2. Infezioni intercorrenti attive gravi e incontrollate.
3. HIV o infezione attiva da HCV e/o HBV.
4. Aspettativa di vita < 6 settimane.
5. Funzionalità epatica: funzionalità epatica inadeguata definita come bilirubina totale > 4 volte il limite superiore della norma (ULN) o transaminasi (ALT e AST) > 6 volte ULN.
6. Funzionalità renale: creatinina sierica > 3 volte ULN per l'età.
7. Saturazione di ossigeno nel sangue < 90%.
8. Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 45% mediante ECHO.
9. Insufficienza cardiaca congestizia, aritmia cardiaca, malattie psichiatriche o situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti dello studio o che, secondo il parere del PI, rappresenterebbero un rischio inaccettabile per il soggetto.
10. Convulsioni incontrollate o stato epilettico; aumento della pressione intracranica evidenziato da papilledema e pressione di apertura del liquido cerebrospinale > 20 cm di acqua; diminuzione dello stato di coscienza (qualsiasi causa).
11. Contaminazione della raccolta di aferesi o del prodotto farmaceutico CD7-CART01 con >5% di blasti.
12. Presenza di GvHD attiva, acuta o cronica estesa di grado 2-4.

13. Terapie precedenti concomitanti o recenti, prima dell'infusione:

    1. Steroidi sistemici (a una dose > 2 mg/kg di prednisone) nelle 2 settimane prima dell'infusione. L'uso recente o attuale di steroidi inalatori/topici/non assorbibili non è esclusivo
    2. Chemioterapia sistemica nelle 2 settimane precedenti l’infusione
    3. Globulina anti-timociti (ATG) o Alemtuzumab (Campath®) nelle 8 settimane precedenti l'infusione
    4. Agenti immunosoppressori nelle 2 settimane precedenti l'infusione
    5. La radioterapia deve essere stata completata almeno 3 settimane prima dell'arruolamento
    6. Altri agenti antineoplastici sperimentali attualmente somministrati o entro 30 giorni prima dell'infusione (ovvero inizio della terapia del protocollo)

    7. Eccezioni:

       • Non vi è alcun limite temporale rispetto alla precedente chemioterapia intratecale, ma deve esserci un completo recupero da eventuali effetti tossici acuti derivanti da tale chemioterapia;
       • Ai pazienti che presentano recidive durante il trattamento con chemioterapia di mantenimento LLA standard non sarà richiesto un periodo di attesa prima dell'ingresso in questo studio, a condizione che soddisfino tutti gli altri criteri di ammissibilità;
       • Sono ammessi soggetti che ricevono terapia steroidea solo a dosi sostitutive fisiologiche a condizione che non vi sia stato aumento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi.