Durata ottimale della quadrupla terapia con bismuto per l'eradicazione dell'Helicobacter Pylori nelle donne rispetto agli uomini

Lo studio del mondo reale recentemente pubblicato sul trattamento dell’Helicobacter pylori, rivelando che le donne (odds ratio 2,41 [intervallo di confidenza al 95% (CI) 1,16-5,03]), P = 0,02) e indice di comorbilità di Charlson per età ≥ 2 (odds ratio 3,16 [1,05-9,48], P = 0,04) erano due fattori indipendenti per il fallimento della terapia sequenziale nell'eradicazione dell'Helicobacter pylori. La causa principale del fallimento dell’eradicazione è la resistenza agli antibiotici dei batteri. Precedenti studi avevano scoperto che le donne avevano più infezioni da Helicobacter pylori resistenti agli antibiotici rispetto ai maschi. In Australia e Italia, il sesso femminile era un fattore predittivo della resistenza al metronidazolo; in Giappone e Corea, il sesso femminile era un fattore predittivo della resistenza alla claritromicina; e tra i nativi dell'Alaska e in Cina, le donne predicevano resistenza sia al metronidazolo che alla claritromicina.

Il recente studio clinico ha rilevato che l’efficacia di una terapia quadrupla con bismuto di 10 giorni non era inferiore a una terapia quadrupla con bismuto di 14 giorni (analisi intent-to-treat, 92,4% [95% (CI): 88,2%-96,5% ] contro il 92,9% [IC al 95%: 88,9%-97,0%], differenza assoluta: -0,6%, limite inferiore dell'IC unilaterale al 97,5%: -6,7%, P = 0,020). Tuttavia, le analisi dei sottogruppi per uomini e donne hanno mostrato che, mentre la terapia di 10 giorni rimaneva non inferiore alla terapia di 14 giorni nei maschi (95,2% [IC 95%: 90,6%-99,8%] rispetto al 94,0% [IC al 95%: 88,4%-99,7%], differenza assoluta: 1,2%, limite inferiore dell'IC 97,5% unilaterale: -6,8%, P = 0,022), non è stato possibile dimostrare come non inferiore nelle donne (89,2% [IC 95%: 82,1%-96,3% ] rispetto al 92,1% [IC 95%: 86,5%-96,3%], differenza assoluta: -3,0%, limite inferiore dell'IC unilaterale al 97,5%: -12,3%, P = 0,198).

Precedenti ricerche hanno identificato il sesso femminile come un fattore nel fallimento della tripla terapia di 7 giorni a base di claritromicina o della terapia concomitante per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori. Tuttavia, non è ancora chiaro se il sesso femminile sia un fattore determinante nel fallimento dell’eradicazione dell’Helicobacter pylori con la terapia quadrupla con bismuto.

Negli ultimi anni, analizzare i risultati della ricerca separatamente per donne e uomini è diventata una tendenza. Storicamente, le differenze di genere e sesso sono state spesso trascurate nella progettazione, conduzione e reporting della ricerca, limitando la generalizzabilità e l’applicabilità dei risultati alla pratica clinica. Heidari et al. hanno anche sostenuto la creazione di principi di base per le linee guida internazionali per incoraggiare la ricerca interdisciplinare per segnalare sistematicamente le differenze di sesso e genere. Le linee guida SAGER (Sex and Gender Equity in Research) raccomandano che i ricercatori forniscano informazioni su sesso e genere nella progettazione della ricerca, nell’analisi dei dati e nell’interpretazione dei risultati.

Considerati i risultati consecutivi secondo cui le femmine possono avere tassi di eradicazione dell’Helicobacter pylori inferiori rispetto ai maschi, la progettazione di uno studio per confrontare l’efficacia di diverse durate della terapia quadrupla con bismuto tra i sessi è di significativa importanza clinica e si allinea con le attuali tendenze della ricerca.

Questo studio ipotizza che il tasso di resistenza agli antibiotici sia più elevato nelle femmine rispetto ai maschi. Di conseguenza, la terapia quadrupla con bismuto di 10 giorni avrà un tasso di eradicazione inferiore nelle femmine rispetto ai maschi. A causa del livello più elevato di resistenza agli antibiotici, le donne potrebbero richiedere una durata del trattamento più lunga di 14 giorni per raggiungere il tasso di eradicazione ottimale.

I pazienti con infezione da Helicobacter pylori sono arruolati presso l’Ospedale Universitario Nazionale di Cheng Kung e l’Ospedale di Tainan, Ministero della Salute e del Welfare. I partecipanti maschi iscritti hanno ricevuto una terapia quadrupla con bismuto per 10 giorni. Le partecipanti donne arruolate sono state assegnate in modo casuale alla terapia quadrupla con bismuto per 10 o 14 giorni con un rapporto di assegnazione 1:1. Le femmine e i maschi sono definiti da attributi biologici basati sulle caratteristiche esterne del corpo.

Valutazione della dimensione del campione: utilizzo di un test Chi-quadrato per confrontare la quadrupla terapia con bismuto di 10 giorni nelle donne (gruppo sperimentale) con la quadrupla terapia con bismuto di 10 giorni nei maschi (gruppo di controllo), dove l'efficacia nel gruppo di controllo è del 96% . L'ipotesi nulla è che non vi sia alcuna differenza di efficacia tra il gruppo sperimentale e quello di controllo, con un margine di differenza fissato al 7% (il tasso di eradicazione dell'Helicobacter pylori deve essere almeno del 90%). Se la differenza di efficacia tra i due gruppi è ≥ 7% (efficacia del gruppo sperimentale < 90%), l'ipotesi nulla verrà respinta, indicando una differenza tra femmine e maschi nell'efficacia della terapia quadrupla con bismuto di 10 giorni. Se la differenza di efficacia tra i due gruppi è < 7% (efficacia del gruppo sperimentale ≥ 90%), l'ipotesi nulla non può essere rifiutata; tuttavia, non vi sono prove che suggeriscano che la terapia di 10 giorni nelle donne sia efficace quanto negli uomini. Sulla base di ciò, ciascun gruppo ha bisogno di 221 pazienti per raggiungere una potenza dell’80% e un intervallo di confidenza bilaterale al 95% per rifiutare l’ipotesi nulla di una differenza di efficacia ≥ 7% tra i due gruppi.

Inoltre, uno studio di superiorità confronterà la quadrupla terapia con bismuto di 14 giorni nelle femmine (gruppo sperimentale) con la quadrupla terapia con bismuto di 10 giorni nelle femmine (gruppo di controllo), dove l'efficacia nel gruppo di controllo è dell'89%. L'ipotesi nulla è che il gruppo sperimentale sia uguale o peggiore del gruppo di controllo, con un margine di differenza fissato al 7% (ricerche precedenti mostrano un'efficacia della terapia quadrupla con bismuto al 96%). Se il gruppo sperimentale è superiore al gruppo di controllo con una differenza ≥ 7% (efficacia del gruppo sperimentale ≥ 96%), l'ipotesi nulla verrà rifiutata, indicando che la terapia di 14 giorni è superiore alla terapia di 10 giorni nelle donne . Se la differenza di efficacia tra i due gruppi è < 7% (efficacia del gruppo sperimentale < 96%), l'ipotesi nulla non può essere rifiutata; tuttavia, non vi sono prove che suggeriscano che la terapia di 14 giorni sia efficace quanto o peggiore della terapia di 10 giorni nelle donne. Sulla base di ciò, ciascun gruppo ha bisogno di 219 pazienti per raggiungere una potenza dell’80% e un intervallo di confidenza bilaterale del 95% per rifiutare l’ipotesi nulla di una differenza di efficacia < 7% tra i due gruppi.

Endpoint primario: l'endpoint primario dello studio è il tasso di eradicazione riuscita dell'Helicobacter pylori. Tutti i partecipanti iscritti saranno inclusi nell'analisi complessiva, incorporando analisi di intenzione di trattare, per protocollo e intenzione di trattare modificata. Tutti i partecipanti iscritti sono inclusi nell'analisi intenzionale al trattamento; coloro che sono persi al follow-up, assumono meno dell'80% dei farmaci in studio o presentano qualsiasi violazione del protocollo sono esclusi dall'analisi per protocollo. L’analisi per intenzione di trattamento modificata è simile all’analisi per intenzione di trattamento, ma sono esclusi i pazienti con dati sugli esiti primari mancanti.

Endpoint secondari: gli endpoint secondari comprendono l'incidenza di eventi avversi e l'aderenza al trattamento. Sono stati registrati 14 eventi avversi, tra cui vertigini, eruzioni cutanee, mal di testa, alterazione del gusto, dolore addominale, nausea, diarrea, costipazione, gonfiore, vomito, scolorimento della lingua, feci scure, affaticamento e anoressia. Gli eventi avversi vengono valutati da un medico e mediante un questionario in formato questionario dopo la fine del trattamento. Gli eventi avversi gravi sono definiti come attività quotidiane limitate o incapacità del partecipante a lavorare. L’aderenza al farmaco viene valutata utilizzando un diario farmacologico per registrare il numero di giorni in cui il farmaco è stato assunto.

Analisi statistica: l'analisi statistica viene eseguita con il software SPSS (SPSS 17, Chicago, IL, USA). Il test t di Student, il test χ2 di Pearson e il test U di Mann-Whitney vengono condotti per identificare le differenze statistiche tra i due gruppi di confronto.

La resistenza agli antibiotici che potrebbe influenzare il tasso di eradicazione viene valutata mediante coltura di H pylori.