Test graduato di soppressione dell'insulina P&F (GIST)

Criteri di inclusione:

• Indice di massa corporea di 18-25 e 30-45 kg/m2
• In grado di comprendere l'inglese e/o lo spagnolo scritto e parlato
• Euinsulinemia a digiuno (insulina sierica a digiuno di 5-10 μU/mL) per il gruppo di riferimento o iperinsulinemia (insulina sierica a digiuno ≥ 13 μU mL-1) per il gruppo iperinsulinemico nei laboratori di screening
• Consenso informato scritto (in inglese o spagnolo) e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, legge sulla portabilità e responsabilità dell'assicurazione sanitaria) ottenuta dal partecipante prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.

Criteri di esclusione:

• Impossibile fornire il consenso informato in inglese o spagnolo
• Riluttanza a usare solo la padella o l'orinatoio per urinare o ad astenersi dall'uso di dispositivi mobili non urgenti durante il GIST
• Perdita di peso documentata ≥ 5% del basale nei 6 mesi precedenti
• Pressione arteriosa sistolica < 90 mm Hg o > 160 mm Hg e/o
• Pressione arteriosa diastolica < 60 mm Hg o > 100 mm Hg
• Frequenza cardiaca a riposo anormale: < 60 o ≥ 110 bpm
• La bradietà o la tachicardia sinusale che sono state analizzate e considerate benigne dal medico personale della recluta possono essere consentite a discrezione del PI

• Elettrocardiogramma di screening anormale (o, se in archivio, eseguito entro i 90 giorni precedenti):

  • Ritmo non sinusale
  • Blocchi di conduzione cardiaca
  • Cambiamenti ischemici precedentemente sconosciuti che persistono alla ripetizione dell'ECG:
  • Elevazioni del tratto ST
  • Inversioni dell'onda T in una distribuzione vascolare
• Emoglobina A1c ≥ 5,7% e/o
• Glicemia a digiuno ≥ 100 mg/dl
• Positività qualitativa della β-hCG (cioè test di gravidanza) nelle donne in età fertile
• Screening antidroga positivo nelle urine, ad eccezione dei farmaci prescritti legalmente e/o della marijuana, a condizione che il partecipante accetti di astenersi dall'uso di marijuana durante il periodo in cui si astiene dall'alcol.
• Transaminasi (AST o ALT) > 3,0 volte il limite superiore della norma
• Bilirubina totale > 1,25 volte il limite superiore della norma
• Livelli anomali di sodio, potassio, cloruro o bicarbonato considerati potenzialmente significativi secondo il giudizio clinico del PI.
• Creatinina equivalente alla velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 mL min-1 1,73 m-2
• Emoglobina < 10 g/dL o ematocrito < 30%
• Conta piastrinica < 100.000/μL
• Donne attualmente in gravidanza, misurate mediante β-hCG nel siero e/o nelle urine
• Donne che attualmente allattano

• Storia di aver soddisfatto una qualsiasi delle definizioni dell'American Diabetes Association di stato prediabetico o diabete mellito (cioè diabete palese):

  • Emoglobina A1c ≥ 5,7% o rapido aumento dei valori documentati di HbA1c che causa preoccupazione clinica per l'evoluzione della carenza di insulina
  • Glicemia plasmatica ≥ 100 mg/dl dopo 8 ore di digiuno
  • Glicemia plasmatica ≥ 140 mg/dl a 2 ore dopo l'ingestione di un carico di glucosio di 75 g
  • Glicemia plasmatica casuale ≥ 200 mg/dl associata a tipici sintomi iperglicemici, chetoacidosi diabetica o stato iperglicemico-iperosmolare
• Storia di diabete mellito gestazionale negli ultimi 5 anni

• Uso della maggior parte dei farmaci antidiabetici nei 30 giorni precedenti lo screening

  • Esclusi: tiazolidinedioni, sulfaniluree, meglitinidi, inibitori della DPP4, agonisti del recettore GLP-1, inibitori SGLT2, amilin-mimetici, acarbosio, insulina
  • La metformina è accettabile a condizione che le reclute soddisfino tutti i criteri di inclusione allo screening

• Anamnesi nota e documentata, al momento dello screening, di una qualsiasi delle seguenti condizioni mediche:

  • Patologia pancreatica, incluse ma non limitate a: neoplasia pancreatica (a meno che non adeguatamente valutata e considerata benigna e non producente ormoni), pancreatite cronica, storia di pancreatite acuta negli ultimi 5 anni
  • Malattie cardiovascolari (N.B. l'ipertensione non complicata non è escludente)
  • Malattia cardiovascolare aterosclerotica
  • Angina stabile o instabile
  • Infarto miocardico
  • Ictus ischemico o emorragico
  • Malattia arteriosa periferica (claudicatio)
  • Utilizzo della doppia terapia antiaggregante (aspirina + inibitore P2Y12)
  • Storia di intervento coronarico percutaneo
  • Anomalie del ritmo cardiaco (non sinusale)
  • Insufficienza cardiaca congestizia di qualsiasi corso della New York Heart Association
  • Grave cardiopatia valvolare (ad esempio, stenosi aortica)
  • Ipertensione polmonare
• Malattia renale cronica, Stadio 3 o superiore (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml/min/1,73 m2), di qualsiasi causa

• Malattia epatica avanzata o grave, inclusi ma non limitati a:

  • Fibrosi epatica avanzata, determinata mediante test non invasivi
  • Cirrosi di qualsiasi eziologia
  • Epatite autoimmune o altri disturbi reumatologici che colpiscono il fegato
  • Biliopatia (ad es. colangite sclerosante progressiva, colangite biliare primitiva)
  • Carcinoma epatocellulare
  • Disturbi infiltrativi (ad esempio, sarcoidosi, emocromatosi, malattia di Wilson)

• Malattia dei calcoli biliari, tra cui:

  • Colica biliare (attiva)
  • Anamnesi di colecistite acuta non trattata con colecistectomia
  • Storia di altre complicanze dei calcoli biliari (ad esempio, pancreatite, colangite)
• Malattia virale cronica (N.B. diagnosi basata solo sull'anamnesi e non sulla conferma di laboratorio)
• Virus dell'epatite B (HBV), a meno che non sia stato precedentemente eradicato con successo con farmaci antivirali interrotti per almeno 30 giorni prima dello screening
• Infezione da virus dell'epatite C (HCV), a meno che non sia stata precedentemente eradicata con successo con farmaci antivirali interrotti per almeno 30 giorni prima dello screening
• Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
• Disturbo convulsivo attivo (incluso quello controllato con farmaci antiepilettici)

• Malattie psichiatriche che causano compromissione funzionale che:

  • Sono o sono stati scompensati entro 1 anno dallo screening e/o
  • Richiedono l'uso di farmaci antipsicotici antidopaminergici associati a significativo aumento di peso/disfunzione metabolica (ad es. clozapina, olanzapina), inibitori delle monoaminossidasi, antidepressivi triciclici o litio

• Altre endocrinopatie:

  • Sindrome di Cushing (va bene se considerata in remissione dopo il trattamento, a condizione che non siano necessari corticosteroidi esogeni o altri trattamenti in corso)
  • Insufficienza surrenalica
  • Aldosteronismo primario
• Malattia tromboembolica venosa (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) o qualsiasi uso richiesto di anticoagulanti terapeutici
• Disturbi emorragici, anche dovuti ad anticoagulanti, o anemia significativa

• Neoplasia maligna attiva o neoplasia benigna ormonalmente attiva, ad eccezione delle indennità per:

  • Cancro della pelle non melanoma
  • Cancro differenziato della tiroide (solo Stadio I AJCC)
• Preoccupazione clinica per un aumento del rischio di sovraccarico di volume, anche dovuto a farmaci e/o problemi cardiaci/fegati/renali, come sopra elencato
• Preoccupazione clinica per un aumento del rischio di ipokaliemia, incluso un basso livello di potassio nei laboratori di screening (cioè al di sotto del limite inferiore della norma), l'uso di alcuni farmaci o qualsiasi condizione medica sopra elencata

• Uso di farmaci prescritti utilizzati per una qualsiasi delle indicazioni nell'elenco precedente di condizioni escluse, o il loro uso entro 30 giorni prima dello screening, ad eccezione delle indennità per:

  • Uso di farmaci prescritti per indicazioni diverse dalle diagnosi/scopi esclusivi sopra elencati (ad esempio, farmaci antiepilettici utilizzati per indicazioni diverse dalle convulsioni, ACEi/ARB utilizzati per l'ipertensione non complicata piuttosto che per l'insufficienza cardiaca congestizia, ecc.). Si noti, come sopra, che sono esclusi i farmaci antidiabetici eccetto la metformina entro 30 giorni dallo screening.
• Corticosteroidi orali o parenterali (a una dose superiore a 5 mg di prednisone al giorno o equivalente) per più di 3 giorni nei 30 giorni precedenti; sono consentite formulazioni topiche e inalatorie.
• Beta-bloccanti o calcio-antagonisti non diidropiridinici (verapamil o diltiazem)

• Anamnesi di alcuni interventi chirurgici per la perdita di peso (bariatrici), tra cui:

  • Bypass gastrico Roux-en-Y
  • Diversione biliopancreatica
  • Procedure restrittive (fascia addominale, gastrectomia a manica) eseguite negli ultimi 6 mesi
• Preoccupazione clinica per abuso di alcol, inclusa storia recente documentata durante lo screening e/o segnalazione dei partecipanti di consumo regolare di più di 2 drink al giorno per i maschi o 1 drink al giorno per le donne.
• Storia di infezione grave o malattia febbrile in corso entro 14 giorni dallo screening
• Qualsiasi altra malattia, condizione o valore di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbe il partecipante a un rischio inaccettabile e/o interferirebbe con l'analisi dei dati dello studio.
• Allergia/ipersensibilità nota a qualsiasi componente delle formulazioni del medicinale, alimenti, apparecchiature per infusione endovenosa, plastica, adesivi o silicone, storia di reazioni nel sito di infusione con somministrazione endovenosa di altri medicinali o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, a giudizio dello sperimentatore.
• Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico su qualsiasi terapia farmacologica sperimentale entro 30 giorni prima dello screening o entro 5 emivite di un agente sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.