Teste graduado de supressão de insulina P&F (GIST)

Critérios de inclusão:

• Índice de massa corporal de 18-25 e 30-45 kg/m2
• Capaz de compreender inglês e/ou espanhol escrito e falado
• Euinsulinemia em jejum (insulinemia sérica em jejum de 5-10 μU/mL) para grupo de referência ou hiperinsulinemia (insulinemia sérica em jejum ≥ 13 μU mL-1) para grupo hiperinsulinêmico em laboratórios de triagem
• Consentimento informado por escrito (em inglês ou espanhol) e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Responsabilidade e Portabilidade de Seguro Saúde) obtida do participante antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.

Critérios de exclusão:

• Incapaz de fornecer consentimento informado em inglês ou espanhol
• Relutância em usar apenas comadre ou mictório para urinar ou abster-se do uso não emergencial de dispositivos móveis durante o GIST
• Perda de peso documentada ≥ 5% do valor basal nos últimos 6 meses
• Pressão arterial sistólica < 90 mm Hg ou > 160 mm Hg e/ou
• Pressão arterial diastólica < 60 mm Hg ou > 100 mm Hg
• Frequência cardíaca em repouso anormal: < 60 ou ≥ 110 bpm
• Bradia sinusal ou taquicardia que tenha sido investigada e considerada benigna pelo médico pessoal do recruta pode ser permitida a critério do PI

• Eletrocardiograma de triagem anormal (ou, se registrado, realizado nos 90 dias anteriores):

  • Ritmo não sinusal
  • Bloqueios de condução cardíaca
  • Alterações isquêmicas anteriormente desconhecidas que persistem na repetição do ECG:
  • Elevações de ST
  • Inversões de ondas T em uma distribuição vascular
• Hemoglobina A1c ≥ 5,7% e/ou
• Glicose plasmática em jejum ≥ 100 mg/dL
• β-hCG qualitativo positivo (ou seja, teste de gravidez) em mulheres com potencial para engravidar
• Exame de urina para drogas positivo, exceto para medicamentos legalmente prescritos e/ou maconha, desde que o participante concorde em abster-se do uso de maconha durante o período em que se abster de álcool.
• Transaminases (AST ou ALT) > 3,0 x o limite superior do normal
• Bilirrubina total > 1,25 x o limite superior do normal
• Níveis anormais de sódio, potássio, cloreto ou bicarbonato que são considerados potencialmente significativos de acordo com o julgamento clínico do IP.
• Creatinina equivalente à taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL min-1 1,73 m-2
• Hemoglobina < 10 g/dL ou hematócrito < 30%
• Contagem de plaquetas < 100.000/μL
• Mulheres atualmente grávidas, medida por β-hCG sérico e/ou urinário
• Mulheres atualmente amamentando

• História de ter atendido a qualquer uma das definições de estado pré-diabético ou diabetes mellitus da American Diabetes Association (ou seja, diabetes evidente):

  • Hemoglobina A1c ≥ 5,7% ou aumento rápido nos valores documentados de HbA1c, causando preocupação clínica pela evolução da deficiência de insulina
  • Glicose plasmática ≥ 100 mg/dL após jejum de 8 horas
  • Glicose plasmática ≥ 140 mg/dL 2 horas após a ingestão de uma carga de 75 g de glicose
  • Glicose plasmática aleatória ≥ 200 mg/dL associada a sintomas típicos de hiperglicemia, cetoacidose diabética ou estado hiperglicêmico-hiperosmolar
• História de diabetes mellitus gestacional nos últimos 5 anos

• Uso da maioria dos medicamentos antidiabéticos nos 30 dias anteriores à triagem

  • Excluídos: tiazolidinedionas, sulfonilureias, meglitinidas, inibidores de DPP4, agonistas do receptor GLP-1, inibidores de SGLT2, miméticos de amilina, acarbose, insulina
  • A metformina é aceitável desde que os recrutas atendam a todos os critérios de inclusão na triagem

• História conhecida e documentada, no momento da triagem, de qualquer uma das seguintes condições médicas:

  • Patologia pancreática, incluindo, mas não limitada a: Neoplasia pancreática (a menos que seja adequadamente avaliada e considerada benigna e não produtora de hormônios), Pancreatite crônica, História de pancreatite aguda nos últimos 5 anos
  • Doenças cardiovasculares (Observação: hipertensão não complicada não é excludente)
  • Doença cardiovascular aterosclerótica
  • Angina estável ou instável
  • Infarto do miocárdio
  • AVC isquêmico ou hemorrágico
  • Doença arterial periférica (claudicação)
  • Uso de terapia antiplaquetária dupla (aspirina + inibidor P2Y12)
  • História de intervenção coronária percutânea
  • Anormalidades do ritmo cardíaco (não sinusais)
  • Insuficiência cardíaca congestiva de qualquer classe da New York Heart Association
  • Doença cardíaca valvular grave (por exemplo, estenose aórtica)
  • Hipertensão pulmonar
• Doença renal crônica, estágio 3 ou superior (taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min/1,73 m2), de qualquer causa

• Doença hepática avançada ou grave, incluindo, mas não limitada a:

  • Fibrose hepática avançada, conforme determinado por testes não invasivos
  • Cirrose de qualquer etiologia
  • Hepatite autoimune ou outro distúrbio reumatológico que afeta o fígado
  • Biliopatia (por exemplo, colangite esclerosante progressiva, colangite biliar primária)
  • Carcinoma hepatocelular
  • Distúrbios infiltrativos (por exemplo, sarcoidose, hemocromatose, doença de Wilson)

• Doença do cálculo biliar, incluindo:

  • Cólica biliar (ativa)
  • História de colecistite aguda não tratada com colecistectomia
  • História de outras complicações de cálculos biliares (por exemplo, pancreatite, colangite)
• Doença viral crônica (N.B. diagnóstico baseado apenas no histórico médico e não por confirmação laboratorial)
• Vírus da hepatite B (HBV), a menos que previamente erradicado com sucesso com medicamentos antivirais que tenham sido descontinuados por pelo menos 30 dias antes da triagem
• Infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), a menos que previamente erradicada com sucesso com medicamentos antivirais que tenham sido descontinuados por pelo menos 30 dias antes da triagem
• Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Transtorno convulsivo ativo (incluindo controlado com medicamentos antiepilépticos)

• Doenças psiquiátricas que causam comprometimento funcional que:

  • Estão ou foram descompensados ​​dentro de 1 ano após a triagem e/ou
  • Requer o uso de medicamentos antipsicóticos antidopaminérgicos associados a ganho de peso significativo/disfunção metabólica (por exemplo, clozapina, olanzapina), inibidores da monoamina oxidase, antidepressivos tricíclicos ou lítio

• Outras endocrinopatias:

  • Síndrome de Cushing (ok se for considerado em remissão após o tratamento, desde que não sejam necessários corticosteróides exógenos ou outro tratamento contínuo)
  • Insuficiência adrenal
  • Aldosteronismo primário
• Doença tromboembólica venosa (trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) ou qualquer uso necessário de anticoagulação terapêutica
• Distúrbios hemorrágicos, inclusive devido à anticoagulação ou anemia significativa

• Malignidade ativa ou neoplasia benigna hormonalmente ativa, exceto subsídios para:

  • Câncer de pele não melanoma
  • Câncer diferenciado de tireoide (somente AJCC Estágio I)
• Preocupação clínica com risco aumentado de sobrecarga de volume, inclusive devido a medicamentos e/ou problemas cardíacos/fígados/rins, conforme listado acima
• Preocupação clínica com risco aumentado de hipocalemia, incluindo baixo teor de potássio em laboratórios de triagem (ou seja, abaixo do limite inferior do normal), uso de certos medicamentos ou quaisquer condições médicas listadas acima

• Uso de medicamentos prescritos para qualquer uma das indicações da lista anterior de condições excluídas, ou seu uso nos 30 dias anteriores à triagem, exceto subsídios para:

  • Uso de medicamentos prescritos para indicações diferentes dos diagnósticos/finalidades excludentes listados acima (por exemplo, medicamentos antiepilépticos usados ​​para indicações não convulsivas, IECA/BRA usados ​​para hipertensão não complicada em vez de para insuficiência cardíaca congestiva, etc.). Observe, como acima, que os medicamentos antidiabéticos, exceto a metformina, dentro de 30 dias da triagem, são excluídos.
• Corticosteróides orais ou parenterais (mais de 5 mg de prednisona por dia ou equivalente) por mais de 3 dias nos 30 dias anteriores; formulações tópicas e inaladas são permitidas.
• Betabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio não dihidropiridínicos (verapamil ou diltiazem)

• História de certas cirurgias para perda de peso (bariátrica), incluindo:

  • Bypass gástrico em Y-de-Roux
  • Desvio biliopancreático
  • Procedimentos restritivos (faixa abdominal, gastrectomia vertical) realizados nos últimos 6 meses
• Preocupação clínica com o uso excessivo de álcool, incluindo história recente documentada durante a triagem e/ou relato do participante de consumir regularmente mais de 2 bebidas por dia para homens ou 1 bebida por dia para mulheres.
• História de infecção grave ou doença febril contínua dentro de 14 dias após a triagem
• Qualquer outra doença, condição ou valor laboratorial que, na opinião do investigador, colocaria o participante em um risco inaceitável e/ou interferiria na análise dos dados do estudo.
• Alergia/hipersensibilidade conhecida a qualquer componente das formulações do medicamento, alimentos, equipamento de infusão intravenosa, plásticos, adesivos ou silicone, histórico de reações no local de infusão com administração intravenosa de outros medicamentos ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em curso, conforme julgado pelo investigador.
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico de qualquer terapia medicamentosa experimental dentro de 30 dias antes da triagem ou dentro de 5 meias-vidas de um agente experimental, o que for mais longo.