Uno studio di fase 2 su leronlimab in combinazione con TAS-102 + Bevacizumab in partecipanti precedentemente trattati con MCRC (CLOVER)

Criteri di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni con una storia di cancro del colon-retto trattato con metastasi non resecabili del cancro del colon-retto primario ad altri organi.
2. Se l'HIV-1 è positivo, la carica virale deve essere < 50 copie/ml e il partecipante deve essere in terapia ART stabile per almeno 3 mesi.
3. Dimostrare un'espressione tumorale positiva di CCR5 mediante IHC.
4. Pazienti adulti con cancro del colon-retto metastatico (mCRC) che sono stati precedentemente trattati con chemioterapia a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, una terapia anti-VEGF e, se RAS wild-type e clinicamente appropriato, una terapia anti-EGFR.
5. Confermato istologicamente per cancro del colon-retto MSS stabile ai microsatelliti mediante immunoistochimica (IHC) o sequenziamento di nuova generazione (NGS).
6. Avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1
7. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.
8. Sopravvivenza prevista di almeno tre mesi
9. Nessun trattamento antitumorale nelle ultime quattro settimane o almeno 5 emivite prima del trattamento (ad eccezione della radioterapia palliativa dalla quale il paziente si è ripreso da tutti gli eventi avversi).

10. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo entro 28 giorni prima della registrazione, definita come:

    io. Funzionalità epatica accettabile:

    1. Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN
    2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche).

    ii. Funzionalità renale accettabile:

    a) GFR ≥ 30 ml/min iii. Stato ematologico accettabile:

    1. Emoglobina ≥ 9 g/dL Nota: i criteri devono essere soddisfatti senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle 2 settimane precedenti. I partecipanti possono assumere una dose stabile di eritropoietina (≥ circa 3 mesi).
    2. Globuli bianchi > 2500/μL
    3. Conta assoluta dei neutrofili > 1500/μL
    4. Conta piastrinica > 100.000/μL.

11. ECG a 12 derivazioni a riposo clinicamente normale alla visita di screening o, se anormale, considerato non clinicamente significativo dallo sperimentatore principale.

    a) Nessun intervallo QTC superiore a 460 millisecondi (ms) per le femmine, nessun intervallo QTC superiore a 450 ms per i maschi.

12. Sia i pazienti di sesso maschile che femminile e i loro partner in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad esempio, contraccettivi di barriera [preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida], contraccettivi ormonali [impianti, iniettabili, combinazione orale contraccettivi, cerotti transdermici o anelli contraccettivi], o uno dei seguenti metodi contraccettivi (dispositivi intrauterini, sterilizzazione tubarica o vasectomia) oppure deve praticare la completa astinenza dai rapporti potenzialmente riproduttivi dall'ingresso nello studio fino a 6 mesi dopo l'ultimo giorno di trattamento (escluse le donne che non sono in età fertile e gli uomini che sono stati sterilizzati).
13. Le donne in età fertile (FOCBP) devono avere un test di gravidanza sul siero negativo alla visita di screening e un test di gravidanza sulle urine negativo prima di ricevere la prima dose dello studio.
14. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare la contraccezione e astenersi dal donare lo sperma per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.
15. I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto prima della registrazione allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Nota grave ipersensibilità verso gli anticorpi monoclonali.
2. Malattia coronarica attiva clinicamente significativa e insufficienza cardiovascolare con ipotensione (pressione arteriosa sistolica <100 mmHg) a discrezione del PI
3. Anamnesi pregressa di altri tumori maligni, ad eccezione del cancro alla prostata in stadio iniziale o del carcinoma basocellulare che è stato asportato chirurgicamente.
4. Epatite B attiva (definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) o epatite C o infezioni virali note.
5. - Essere incinte o in allattamento o in attesa di concepire o diventare padri entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
6. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
7. Ictus e/o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti lo screening.
8. Posizionamento di uno stent cardiaco o di un intervento di bypass entro 6 mesi dallo screening
9. Invasione tumorale di una grande struttura vascolare (ad esempio, arteria polmonare, vena cava superiore o inferiore).

10. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio.

    Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

11. Infezioni batteriche, virali o fungine attive e incontrollate che richiedono una terapia sistemica.
12. Uso di steroidi anabolizzanti entro 6 mesi dallo screening
13. Impossibilità di seguire il protocollo.