Testare l'aggiunta di un farmaco anticancro, sapanisertib, al solito trattamento di chemioterapia (cabozantinib) nel carcinoma epatico metastatico con un cambiamento nei geni per la proteina β-catenina

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono avere HCC istologicamente o citologicamente confermato, non suscettibili di approccio al trattamento curativo
• Per la fase 2, i pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥ 20 mM (≥ 2 cm) per radiografia del torace o come ≥ 10 mm (≥ 1 cm) con scansione TC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico
• Per la fase 2, i pazienti devono avere una mutazione β-catenina
• I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea precedente di terapia sistemica in ambito metastatico. Per la porzione di fase 2, i pazienti devono aver ricevuto almeno una e non più di due linee precedenti di terapia sistemica in ambito metastatico
• Età ≥18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati di dosaggio o eventi avversi sull'uso di sapanisertib in combinazione con cabozantinib nei pazienti <18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) ≤ 2 per la porzione di lead-in di sicurezza (fase 1) e ≤ 1 per la porzione di fase 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Figlio Pugh Punteggio di a
• Conte di neutrofili assoluti ≥ 1.000/MCL
• Piastrine ≥ 100.000/mcl
• Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore istituzionale di normale (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi ossaloacetica glutammica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi piruvica glutamica sierica [SGPT]) ≤ 3 ×
• Tasso di filtrazione glomerulare (EGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 M^2
• I pazienti infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV) infettati su un'efficace terapia anti-retrovirale con carico virale non rilevabile entro 6 mesi sono ammissibili a questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronico (HBV), la carica virale HBV deve essere non rilevabile sulla terapia soppressiva, se indicato
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carico virale non rilevabile HCV
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili se l'imaging cerebrale di follow-up dopo il sistema nervoso centrale (SNC) terapia diretta non mostra alcuna evidenza di progressione
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono ammissibili se il medico curante determina che non è necessario un trattamento specifico del sistema nervoso
• I pazienti con malignità precedente o simultanea la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime investigativo sono ammissibili a questo studio
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali della malattia cardiaca o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero avere una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca usando la classificazione funzionale dell'associazione cardiaca di New York. Per poter beneficiare di questo studio, i pazienti dovrebbero essere di classe II o meglio
• Per la porzione di fase 2, disponibilità del tessuto tumorale d'archivio al momento dell'iscrizione del paziente per le attività bancarie per studi di profilazione molecolare

• Gli effetti di sapanisertib e cabozantinib sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne del potenziale che portano i bambini e gli uomini devono concordare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o barriera del controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e dopo il completamento della somministrazione di droga. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipa a questo studio, dovrebbe informare immediatamente il suo medico curante. Sia gli uomini che le donne trattati o iscritti a questo protocollo devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per la seguente durata dopo il completamento dell'amministrazione Sapanisertib e Cabozantinib:

  • 90 giorni e 120 giorni dopo l'ultima dose di sapanisertib per le donne con potenziale di gravidanza e uomini rispettivamente,
  • 5 mesi e 7 mesi dopo l'ultima dose di cabozantinib per le donne con potenziale e uomini rispettivamente
• Capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto. I rappresentanti legalmente autorizzati possono firmare e dare il consenso informato a nome dei partecipanti allo studio

Criteri di esclusione:

• I pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi a causa della precedente terapia anti-cancro (cioè tossicità residue> Grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a sapanisertib e cabozantinib
• Uso di forti agenti di inibizione del CYP3A4 a causa dell'interazione farmaco-farmaco con Cabozantinib
• Pazienti che non sono in grado di ingoiare i farmaci orali come capsule e compresse
• Pazienti con malattia intercorrente non controllata o qualsiasi altra condizione significativa che renderebbero irragionevolmente la partecipazione a questo protocollo
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché sapanisertib e cabozantinib hanno il potenziale per effetti teratogeni o aborbitari. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale per eventi avversi nei neonati infermieristici secondari al trattamento della madre con sapanisertib e cabozantinib, l'allattamento al seno dovrebbe essere interrotto se la madre è trattata con sapanisertib e cabozantinibib