Monitoraggio Multimodale Intraoperatorio come Mezzo per Ridurre la Durata della Ventilazione Meccanica in Pazienti ad Alto Rischio Sottoposti a Procedure Addominali Maggiori - Uno Studio Pilota (IMMEDIUM)

Questo studio includerà pazienti di età pari o superiore a 50 anni programmati per chirurgia oncologica addominale elettiva, in particolare quelli classificati come ASA II e ASA III a causa dei loro profili di rischio anestesiologico e chirurgico elevati. La distribuzione del sesso non servirà come variabile di stratificazione. I criteri di esclusione comprendono il rifiuto del paziente; compromissione cognitiva; psicosi; disturbi elettroencefalografici noti o sospetti (inclusi epilessia o precedenti procedure neurochirurgiche); uso cronico di farmaci psicoattivi; interventi chirurgici urgenti o d'emergenza; indice di massa corporea (BMI) inferiore a 18 kg/m² o superiore a 35 kg/m²; aritmie persistenti, inclusa fibrillazione atriale e ondulazione; insufficienza cardiaca documentata di classe NYHA III-IV o frazione di eiezione ventricolare sinistra preoperatoria inferiore al 30%; malattia valvolare significativa che coinvolge stenosi o rigurgito aortico o mitralico; condizioni epatiche come cirrosi scompensata e coagulopatie; e durata operatoria prevista superiore a sei ore. I partecipanti idonei devono fornire il consenso informato scritto un giorno prima dell'intervento. Le informazioni demografiche per entrambi i gruppi di intervento e controllo includeranno età, sesso, tipo di procedura pianificata, comorbilità, classificazione ASA, altezza, peso e BMI. La randomizzazione sarà condotta prima dell'inizio dello studio utilizzando https://www.random.org/ con una dimensione campionaria totale di 100 soggetti. È stato eseguito uno studio pilota che coinvolgeva cinque pazienti in ciascun gruppo per informare i calcoli della dimensione campionaria.

La premedicazione sarà somministrata a tutti i pazienti secondo il protocollo istituzionale e consiste in midazolam intramuscolare, con l'aggiunta opzionale di atropina. Il monitoraggio intraoperatorio seguirà le assegnazioni di randomizzazione. Il gruppo di controllo riceverà il monitoraggio standard, inclusi misurazioni invasive della pressione, ECG, SpO2, IBP e, quando indicato, pressione venosa centrale. I membri designati del team sono responsabili della raccolta dei dati e dell'archiviazione delle copie del grafico anestesiologico. In entrambi i gruppi, dopo l'intubazione, i pazienti saranno collegati a una macchina per anestesia (Dräger Perseus, Drägerwerk AG & Co. KGaA, Lubecca, Germania) e ventilati a 6-8 ml/kg di peso corporeo previsto. Il flusso di gas fresco sarà mantenuto a 1 L/min, con FiO2 regolata per garantire che la concentrazione di ossigeno espiratoria rimanga tra il 30-40%. Al termine dell'intervento, l'anestesista presente determinerà se continuare la ventilazione meccanica e somministrare antidoti in base al giudizio clinico.

Nel gruppo di intervento, i pazienti saranno monitorati attraverso il cateterismo dell'arteria radiale eseguito sotto anestesia locale prima dell'induzione. I dispositivi di monitoraggio utilizzati includono LiDCOrapid®, Rainbow® e un modulo Hb collegato al monitor Root®. Le misurazioni basali per la pressione arteriosa media (MAP) e la gittata cardiaca (CO) saranno effettuate, con la consegna di ossigeno (DO2) calcolata automaticamente dalla CO basale e dai valori di emoglobina rilevati dal sensore Masimo Rainbow. Prima della pre-ossigenazione, i sensori SedLine® e O3® per adulti saranno applicati sulla fronte del paziente per misurare rispettivamente la profondità anestetica e la saturazione di ossigeno regionale (rSO2). Sarà avviata un'infusione a basso dosaggio di noradrenalina (Noradrenalin Ligula Pharma, Laboratorios Normon S.A., Madrid, Spagna; 1mg/50ml a 5 ml·hr⁻¹) per aiutare a mantenere il tono venoso.

L'anestesia sarà indotta e mantenuta utilizzando un metodo di infusione controllata da target (TCI) con propofol (Propofol MCT Fresenius, Fresenius Kabi, Graz, Austria) e sufentanil (Sufentanil Altamedics, Altamedics GmbH, Colonia, Germania), somministrati tramite il sistema Braun Perfusor® Space (B. Braun SE, Melsungen, Germania). L'obiettivo è mantenere i valori SedLine® entro un intervallo da 30 a 50. Il dosaggio del sufentanil per l'induzione endovenosa seguirà il modello del sito effettivo di Gepts: per i pazienti sotto i 68 anni, le concentrazioni saranno 0,5 ng/ml per l'induzione, 0,3 ng/ml per il mantenimento e 0,25 ng/ml per l'estubazione. Per quelli di età compresa tra 69 e 79 anni, il protocollo prevede 0,35 ng/ml durante l'induzione, 0,25 ng/ml durante il mantenimento e 0,20 ng/ml all'estubazione. I pazienti oltre i 79 anni riceveranno 0,30 ng/ml per l'induzione, 0,20 ng/ml per il mantenimento e 0,17 ng/ml per l'estubazione. Il propofol sarà somministrato secondo il modello di Schnider, con 3 mcg/mL utilizzati per l'induzione e 2-3 mcg/mL per il mantenimento.

L'obiettivo primario è mantenere la rSO2 garantendo un'adeguata concentrazione di emoglobina e DO2 pari o superiore all'85% del valore basale. Se la rSO2 scende al di sotto di questa soglia, l'anestesista presente implementerà un protocollo di ottimizzazione della DO2 (Figura 1): confermare un'adeguata profondità anestetica, mantenere la SpO2 e somministrare un bolo di 250 ml di cristalloidi se la variazione del volume sistolico (SVV) supera il 12%, ripetuto secondo necessità fino a quando la SVV scende al di sotto del 12% o non si verifica un ulteriore aumento dell'indice del volume sistolico (SVI). Quando la SVV è inferiore al 12%, sarà valutato il rapporto PPV/SVV; se >0,7, i boli di cristalloidi continueranno. Altrimenti, sarà valutato l'indice di resistenza vascolare sistemica (SVRI) e sarà somministrato un bolo di norepinefrina (2-10 mcg) se SVRI è inferiore a 1600 dynes·s·m²/cm⁵. Se segue un aumento significativo della MAP (>10%), sarà avviata un'infusione di norepinefrina e titolata per mantenere la MAP >65 mmHg. In caso contrario, sarà osservato il CI e sarà iniziata un'infusione di dobutamina (Dobutamin Panpharma, Panpharma, Luitré, Francia) se CI è inferiore a 2,4 L/min/m². Se tutte le misure non riescono a ottimizzare la rSO2, saranno apportate regolazioni della posizione della testa e aumenti di FiO2 e/o PEEP fino al raggiungimento di un'adeguata rSO2. Per ipertensione (pressione sistolica >180 mmHg) durante un'adeguata profondità anestetica, l'infusione di noradrenalina sarà interrotta. I fluidi di mantenimento saranno somministrati come cristalloidi bilanciati (Ionolyte, Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Friedberg, Germania) a 4 mL/kg/h, con l'obiettivo di una produzione di urina (UO) ≥0,5 mL/kg/h. Il blocco neuromuscolare sarà ottenuto utilizzando bromuro di rocuronio (Esmeron, Merck Sharp & Dohme B.V., Haarlem, Paesi Bassi) a 0,6 mg/kg di peso corporeo magro (LBW) per l'intubazione e mantenuto con 6 mcg/kg/min LBW. Al termine dell'intervento, il blocco neuromuscolare sarà invertito con sugammadex (Sugammadex Mylan, Mylan Pharmaceuticals Ltd., Dublino, Irlanda).

I pazienti del gruppo di controllo Il dosaggio dell'infusione controllata da target (TCI) di Sufentanil e propofol sarà somministrato secondo protocolli stabiliti. L'anestesista monitorerà la concentrazione nel sito effettivo (Ce) del propofol durante l'induzione, regolando il dosaggio fino alla perdita del riflesso ciliare, all'assenza di risposta agli stimoli verbali e all'insorgenza di apnea; successivamente, la Ce sarà aumentata del 20% e mantenuta per tutta la durata dell'intervento. Dopo l'intubazione, sarà somministrato 0,03 mg/kg di midazolam (Midazolam Hameln, Hameln, Germania) per garantire l'amnesia in caso di consapevolezza involontaria. Se la frequenza cardiaca o la pressione sanguigna media del paziente superano i valori preoperatori di oltre il 20%, la Ce del propofol sarà aumentata di 0,3 mcg/ml. Segni suggestivi di consapevolezza intraoperatoria, inclusi lacrimazione, sudorazione, movimento degli arti o respirazione spontanea, richiederanno la somministrazione di un ulteriore 0,03 mg/kg di midazolam e 0,2 mg/kg di esketamina (Esgamda, G.L. Pharma GmbH, Lannach, Austria). Il bromuro di rocuronio sarà somministrato a 0,6 mg/kg di peso corporeo magro per l'intubazione, con dosi supplementari di 10 mg fornite secondo necessità in base a un rilassamento muscolare inadeguato (Ce del propofol > 4,5 mcg/ml, come determinato dal chirurgo). I fluidi endovenosi (cristalloidi e colloidi), le trasfusioni di sangue, i vasopressori e gli inotropi saranno gestiti a discrezione dell'anestesista presente.

Registrazione dei dati I monitor Masimo Root® equipaggiati con LiDCO®, modulo Hb, Sedline® e O3® saranno utilizzati per il gruppo di intervento. Tutti i dati rilevanti, inclusi i tempi di induzione, incisione e osservazioni intraoperatorie, saranno documentati sul monitor Root® o registrati separatamente quando appropriato. Al termine di ciascuna procedura, i dati saranno estratti utilizzando il software Trace® per il sistema Root®. Poiché la cartella anestesiologica è mantenuta in formato non digitale, devono essere prodotte e sottoposte copie del foglio anestesiologico contenente tutti i dettagli essenziali insieme ai corrispondenti record digitali. Dopo l'intervento, i pazienti saranno trasferiti in terapia intensiva.

Analisi di laboratorio I campioni di sangue per le indagini di laboratorio di routine saranno raccolti in tre momenti specifici: prima dell'intervento, al momento dell'ammissione in terapia intensiva e 24 ore dopo l'ammissione. Le analisi includeranno emocromo completo, valutazione degli elettroliti, tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), concentrazione di fibrinogeno, parametri emogasanalitici, concentrazione di lattato, troponina I e peptide natriuretico cerebrale N-terminale (NTproBNP).

Gli stessi parametri saranno sistematicamente monitorati sia per il gruppo di controllo che per quello di intervento. Le variabili monitorate includono durata dell'anestesia (in minuti), farmaci somministrati, volume e tipo di infusioni, quantità e tipo di componenti del sangue, produzione di urina intraoperatoria, durata della degenza in terapia intensiva, durata della ventilazione meccanica, incidenza di complicanze postoperatorie significative (ad esempio, eventi cardiovascolari, danno renale acuto, eventi cerebrovascolari), frequenza di complicanze chirurgiche postoperatorie (inclusi re-interventi), tassi di mortalità a 7 e 30 giorni, nonché durata complessiva della degenza ospedaliera.

Le variabili continue sono presentate come media e deviazione standard (SD) per le statistiche descrittive, o mediana e intervallo interquartile (tabelle), e media con intervallo di confidenza al 95% (grafici) per l'analisi inferenziale. La normalità della distribuzione è stata valutata utilizzando il test di Shapiro-Wilk. Le variabili categoriche sono riportate come conteggi e percentuali.

La significatività statistica delle differenze nelle variabili continue è stata valutata utilizzando il test U di Mann-Whitney, mentre le misurazioni ripetute tra i gruppi sono state analizzate tramite analisi della varianza per misure ripetute (RM-ANOVA) con correzione post-hoc di Holm-Šidák. Le differenze nelle variabili categoriche tra i gruppi sono state valutate utilizzando il test del chi-quadrato o il test esatto di Fisher, a seconda dei casi.

L'analisi della covarianza (ANCOVA), incorporando l'età del paziente come covariata, è stata impiegata per confrontare gli esiti clinici tra i gruppi. Tutte le analisi statistiche, i calcoli di potenza e le visualizzazioni dei dati sono stati eseguiti utilizzando il pacchetto software jamovi versione 2.5.3 [17]. Un valore p inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.