限局性分節性糸球体硬化症のリツキシマブ治療

限局性分節性糸球体硬化症 (FSGS) は、長年の研究にもかかわらず、依然として謎めいた疾患です。 最近、特に結果が悪化する傾向にあるアフリカ系アメリカ人で FSGS の発生率が増加しています。 FSGS のために移植された患者の約 30% で、疾患が再発し、しばしば重度のネフローゼ症候群と移植片喪失の加速をもたらします。 FSGS は、小児の特発性ネフローゼ症候群の症例の 10 ～ 20%、成人の症例の 35% を占めるネフローゼ疾患の一般的な原因です。 ほとんどの症例は現在の治療に抵抗性であり、末期腎疾患への最終的な進行をもたらします。 全体として、FSGS は小児の約 15%、成人の末期腎疾患の 5% を占めています。 頻繁な移植後の再発により、FSGS の罹患率と死亡率が増加します。 したがって、FSGS は、社会にとって大きなコストがかかり、個々の患者にとって長期的な罹患率に関連する疾患です。 恒久的な寛解を誘発し、臓器損傷を逆転させる治療は、これらの費用の削減によって社会に大きな貢献をするでしょう. 循環透過性因子 (PF、Savin 因子) は、再発性疾患の病因の中心であると疑われていますが、その正体を識別することは困難でした。 分子量は 30 ～ 100 kDa と報告されています。 PF はプロテイン A カラムに付着することが報告されており、そのようなカラムは FSGS の処理の一部となる可能性がありますが、この分子量では PF が無傷の抗体であることは除外されます。 免疫抑制剤は、部分的ではあるが有効性を示す唯一の治療法であり、FSGSの少なくともいくつかの症例が免疫介在性であることを示唆している. 高用量ステロイドが FSGS の治療の第一選択である一方で、シクロスポリンは無作為化試験で有効であり、ステロイド耐性 FSGS に使用されてきましたが、かなりの毒性と関連しています。 シクロスポリンが効かない場合は、シクロホスファミド、プラズマフェレーシス、プロテイン A 免疫吸収、そして最近ではミコフェノール酸モフェチル (MMF) がさまざまな効果で使用されています。

主にリンパ腫の治療に適応されるリツキシマブは、移植後リンパ腫の治療における第一選択薬になりました。 しかし、主にT細胞媒介性であると考えられている関節リウマチや、主にB細胞媒介性であると考えられている免疫性血小板減少性紫斑病などの他の自己免疫疾患の治療に使用される頻度が高まっています. Immune Tolerance Network が実施している試験では、ANCA 陽性血管炎がリツキシマブで治療されており、短期間のリツキシマブ投与がこの自己免疫疾患の耐性につながるようです。 さまざまな自己免疫疾患に対するリツキシマブの作用機序は、B 細胞が産生するサイトカインの除去による循環自己抗体の除去、または B 細胞によって提供される抗原提示の干渉によるものであることがさまざまに示唆されています。

私たちは最近、MMF、ステロイド、長期の血漿交換、およびタクロリムスからシクロスポリンへの変換に反応しなかった子供の移植直後の FSGS 再発の症例を経験しました。 しかし、FSGS 関連のタンパク尿は、6 回のリツキシマブ投与による移植後リンパ腫の治療後、約 6 か月で完全に消失しました。 リツキシマブによるPTLDの治療後にも解決した同様の症例が最近報告されました。 シクロスポリンと MMF の両方の作用機序は FSGS では不明ですが、どちらの薬剤も B 細胞に対して活性があることが示されています。 B細胞特異的薬剤による治療後のこれら2つの最近の症例で見られた反応は、FSGSの少なくとも一部の症例がB細胞が中心的な役割を果たす自己免疫メカニズムを持っているという仮説につながります。 リツキシマブによる再発性または原発性持続性FSGSの患者の治療により、この仮説を検証することを提案します。

この研究は、単一センター、単一アーム、パイロット試験になります。 この研究はclin​​trials.govに登録されるため、被験者は外部の医師から紹介される場合があります。 ただし、すべての治療は GCRC 内の IU で行われます。 包含/除外基準を満たし、同意に署名した後、PFレベルの血清、およびB細胞フローサイトメトリー用の血液が取得されます。 リツキシマブ (375 mg/m2) は、現在のパッケージ ラベルに従って、注入反応を処理できる施設で静脈内投与されます。 被験者には、ジフェンヒドラミンとアセトアミノフェンが事前に投与されます。 リツキシマブの初回投与の 1 時間前に、1.5 mg/kg の Solu-Medrol を投与します。 リツキシマブのその後の3回の投与は、週間隔で行われます。 その後、6 か月間は毎月調査訪問が行われ、その後 3 か月ごとに安全性の評価が行われます。 有効性は、最初の AM Uprotein/C 比を監視することによって決定されます。 フローサイトメトリー、PF 因子、尿プロテオミクス、および CBC、化学、電解質、血清免疫グロブリンを含む一般的な血液検査も行われます。 2 年目は、被験者は 3 か月ごとに追跡されます。 主要エンドポイントは、Up/C 比として定義されるタンパク尿の解消です。