Tratamiento con rituximab de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria

La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) sigue siendo una enfermedad enigmática a pesar de muchos años de estudio. Ha habido un aumento reciente en la incidencia de FSGS, particularmente en afroamericanos en quienes el resultado tiende a ser peor. En alrededor del 30 % de los pacientes trasplantados para FSGS, la enfermedad reaparece y, a menudo, provoca un síndrome nefrótico grave y una pérdida acelerada del injerto. La FSGS es una causa común de enfermedad nefrótica que representa el 10-20 % de los casos de síndrome nefrótico idiopático en niños y el 35 % de los casos en adultos. La mayoría de los casos son refractarios a la terapia actual, lo que resulta en la progresión final a la enfermedad renal en etapa terminal. En general, la GEFS representa aproximadamente el 15 % de los casos pediátricos y el 5 % de los adultos de enfermedad renal en etapa terminal. Con la recurrencia frecuente posterior al trasplante, aumenta la morbilidad y la mortalidad de la GEFS. Por lo tanto, la FSGS es una enfermedad que se asocia con un gran costo para la sociedad y una morbilidad a largo plazo para el paciente individual. Un tratamiento que pudiera inducir una remisión permanente y revertir el daño orgánico haría una gran contribución a la sociedad mediante la reducción de estos gastos. Se sospecha que un factor de permeabilidad circulante (PF, factor Savin) es central en la patogenia de la enfermedad recurrente, pero su identidad ha sido difícil de discernir. Se ha informado que el peso molecular está entre 30 y 100 kDa. Aunque se ha informado que PF se adhiere a las columnas de proteína A y dichas columnas pueden ser parte del tratamiento de FSGS, este peso molecular excluiría que PF sea un anticuerpo intacto. Los agentes inmunosupresores han sido la única terapia que ha demostrado eficacia, aunque parcial, lo que sugiere que al menos algunos casos de GEFS son inmunomediados. Si bien las dosis altas de esteroides son la primera línea de tratamiento para la GEFS, la ciclosporina ha sido eficaz en ensayos aleatorios y se ha utilizado para la GEFS resistente a los esteroides, pero se asocia con una toxicidad considerable. Si falla la ciclosporina, se han utilizado con eficacia variable la ciclofosfamida, la plasmaféresis, la inmunoabsorción de proteína A y, más recientemente, el micofenolato mofetilo (MMF).

Rituximab, indicado principalmente para el tratamiento del linfoma, se ha convertido en un agente de primera línea en el tratamiento del linfoma postrasplante. Sin embargo, se ha utilizado con mayor frecuencia para tratar varias enfermedades autoinmunes, incluidas aquellas como la artritis reumatoide que se cree que está mediada principalmente por células T y otras como la púrpura trombocitopénica inmunitaria que se cree que está mediada principalmente por células B. En un ensayo realizado por Immune Tolerance Network, la vasculitis ANCA positiva se está tratando con rituximab y parece que un curso corto de rituximab conduce a la tolerancia en esta enfermedad autoinmune. Se ha sugerido que el mecanismo de acción de Rituximab en las diversas enfermedades autoinmunes para las que tiene eficacia resulta de la eliminación de autoanticuerpos circulantes, de la eliminación de citocinas producidas por células B o de la interferencia con la presentación de antígeno proporcionada por las células B.

Recientemente tuvimos un caso de recurrencia de GEFS inmediatamente posterior al trasplante en un niño que no respondió a MMF, esteroides, plasmaféresis a largo plazo y conversión de tacrolimus a ciclosporina. Sin embargo, la proteinuria asociada a la GEFS se resolvió por completo unos 6 meses después del tratamiento del linfoma postrasplante con 6 dosis de rituximab. Recientemente se informó un caso similar que también se resolvió después del tratamiento de PTLD con rituximab. Si bien se desconoce el mecanismo de acción de la ciclosporina y el MMF en la FSGS, se ha demostrado que ambos fármacos tienen actividad contra las células B. La respuesta observada en estos dos casos recientes después del tratamiento con un agente específico de células B conduce a la hipótesis de que al menos algunos casos de FSGS tienen un mecanismo autoinmune en el que las células B juegan un papel central. Proponemos probar esta hipótesis mediante el tratamiento de pacientes con GEFS recurrente o persistente primaria con rituximab.

Este estudio será un ensayo piloto de un solo centro y un solo brazo. Dado que el estudio se registrará en clintrials.gov, los sujetos pueden ser remitidos por médicos externos. Sin embargo, todo el tratamiento se realizará en IU en el GCRC. Después de cumplir con los criterios de inclusión/exclusión y firmar el consentimiento, se obtendrá suero para los niveles de PF y sangre para la citometría de flujo de células B. Rituximab (375 mg/m2) se administrará por vía intravenosa según la etiqueta del paquete actual en una instalación capaz de manejar reacciones a la infusión. Los sujetos recibirían dosis previas de difenhidramina y paracetamol. Solu-Medrol, 1,5 mg/kg, se administraría 1 hora antes de la primera dosis de rituximab. Se administrarán tres dosis posteriores de rituximab a intervalos semanales. Posteriormente, se realizarán visitas de estudio mensuales durante los 6 meses y luego cada 3 meses, momento en el que se realizarán evaluaciones de seguridad. La eficacia se determinará monitoreando primero la relación AM Uproteína/C. También se realizará citometría de flujo, factor PF, proteómica de orina y análisis de sangre generales, incluidos CBC, química, electrolitos, inmunoglobulina sérica. Durante el segundo año, los sujetos serían seguidos cada tres meses. El criterio principal de valoración será la resolución de la proteinuria definida como una relación Up/C de