Rituximab Behandeling van focale segmentale glomerulosclerose

Focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) blijft ondanks vele jaren van onderzoek een raadselachtige ziekte. Er is een recente verhoogde incidentie van FSGS, vooral bij Afro-Amerikanen bij wie de uitkomst vaak slechter is. Bij ongeveer 30% van de patiënten die voor FSGS zijn getransplanteerd, keert de ziekte terug en resulteert vaak in ernstig nefrotisch syndroom en versneld transplantaatverlies. FSGS is een veel voorkomende oorzaak van nefrotische ziekte, goed voor 10-20% van de gevallen van idiopathisch nefrotisch syndroom bij kinderen en 35% van de gevallen bij volwassenen. De meeste gevallen zijn refractair voor de huidige therapie, wat resulteert in de uiteindelijke progressie naar nierziekte in het eindstadium. Over het algemeen is FSGS verantwoordelijk voor ongeveer 15% van de pediatrische en 5% van de volwassen gevallen van nierziekte in het eindstadium. Met de frequente herhaling na de transplantatie is de morbiditeit en mortaliteit van FSGS verhoogd. FSGS is dus een ziekte die gepaard gaat met hoge kosten voor de samenleving en langdurige morbiditeit voor de individuele patiënt. Een behandeling die permanente remissie en omgekeerde orgaanschade zou kunnen veroorzaken, zou een grote bijdrage leveren aan de samenleving door verlaging van deze kosten. Men vermoedt dat een circulerende permeabiliteitsfactor (PF, Savin-factor) centraal staat in de pathogenese van recidiverende ziekte, maar de identiteit ervan was moeilijk te onderscheiden. Het molecuulgewicht ligt naar verluidt tussen 30 en 100 kDa. Hoewel gerapporteerd is dat PF hecht aan proteïne A-kolommen en dergelijke kolommen deel kunnen uitmaken van de behandeling van FSGS, zou dit molecuulgewicht uitsluiten dat PF een intact antilichaam is. Immunosuppressieve middelen zijn de enige therapie die werkzaamheid heeft aangetoond, zij het gedeeltelijk, wat suggereert dat ten minste enkele gevallen van FSGS immuungemedieerd zijn. Hoewel hoge doses steroïden de eerste behandelingslijn voor FSGS zijn, is ciclosporine werkzaam geweest in gerandomiseerde onderzoeken en is het gebruikt voor steroïde-resistente FSGS, maar wordt geassocieerd met substantiële toxiciteit. Als cyclosporine faalt, zijn cyclofosfamide, plasmaferese, proteïne A-immunoabsorptie en recentelijk mycofenolaatmofetil (MMF) gebruikt met variabele werkzaamheid.

Rituximab, voornamelijk geïndiceerd voor de behandeling van lymfoom, is een eerstelijnsmiddel geworden bij de behandeling van posttransplantatielymfoom. Het is echter met verhoogde frequentie gebruikt om verschillende auto-immuunziekten te behandelen, waaronder die zoals reumatoïde artritis waarvan wordt aangenomen dat ze voornamelijk door T-cellen worden gemedieerd en andere zoals immuuntrombocytopenie purpura waarvan wordt gedacht dat ze voornamelijk door B-cellen worden gemedieerd. In een onderzoek dat wordt uitgevoerd door het Immune Tolerance Network wordt ANCA-positieve vasculitis behandeld met rituximab en het lijkt erop dat een korte kuur met rituximab leidt tot tolerantie bij deze auto-immuunziekte. Er is op verschillende manieren gesuggereerd dat het werkingsmechanisme van Rituximab bij de verschillende auto-immuunziekten waarvoor werkzaamheid heeft, het gevolg is van eliminatie van ofwel circulerend auto-antilichaam, door eliminatie van door B-cellen geproduceerde cytokinen, of door interferentie met de antigeenpresentatie die door B-cellen wordt geleverd.

We hebben onlangs een geval gehad van recidivering van FSGS onmiddellijk na de transplantatie bij een kind dat niet reageerde op MMF, steroïden, langdurige plasmaferese en conversie van tacrolimus naar ciclosporine. De FSGS-geassocieerde proteïnurie verdween echter volledig na ongeveer 6 maanden na behandeling van post-transplantatielymfoom met 6 doses rituximab. Onlangs werd een soortgelijk geval gemeld dat ook verdween na behandeling van PTLD met rituximab. Hoewel het werkingsmechanisme van zowel ciclosporine als MMF bij FSGS onbekend is, is aangetoond dat beide geneesmiddelen werkzaam zijn tegen B-cellen. De respons die in deze twee recente gevallen werd waargenomen na behandeling met een B-celspecifiek middel, leidt tot de hypothese dat ten minste enkele gevallen van FSGS een auto-immuunmechanisme hebben waarin B-cellen een centrale rol spelen. Wij stellen voor om deze hypothese te testen door patiënten met recidiverende of primair persisterende FSGS te behandelen met rituximab.

Deze studie zal een single-center, single-arm, pilot-proef zijn. Aangezien de studie zal worden geregistreerd op clintrials.gov, kunnen proefpersonen worden doorverwezen door externe artsen. Alle behandelingen worden echter uitgevoerd in de IU in het GCRC. Nadat aan de opname-/uitsluitingscriteria is voldaan en de toestemming is ondertekend, wordt serum voor PF-waarden en bloed voor B-celflowcytometrie verkregen. Rituximab (375 mg/m2) zal intraveneus worden toegediend volgens het huidige etiket op de verpakking in een instelling die infusiereacties kan verwerken. Proefpersonen zouden worden voorgedoseerd met difenhydramine en paracetamol. Solu-Medrol, 1,5 mg/kg zou 1 uur vóór de eerste dosis rituximab worden gedoseerd. Drie opeenvolgende doses rituximab zullen met tussenpozen van een week worden gegeven. Studiebezoeken zullen daarna maandelijks worden gehouden gedurende de 6 maanden en vervolgens om de 3 maanden, op welk moment de veiligheid zal worden beoordeeld. De werkzaamheid zal worden bepaald door de eerste AM Uprotein/C-ratio te controleren. Flowcytometrie, PF-factor, urine-proteomics en algemeen bloedonderzoek inclusief CBC, chemie, elektrolyten, serumimmunoglobuline zullen ook worden gedaan. In het tweede jaar zouden de vakken om de drie maanden gevolgd worden. Het primaire eindpunt is het verdwijnen van proteïnurie, gedefinieerd als een Up/C ratio van