BRCA1 および BRCA2 突然変異キャリアおよび BRCAness 表現型卵巣癌におけるトラベクテジンの研究 (MITO15)

遺伝性卵巣癌の主な原因は、遺伝性卵巣癌の 90% の原因である乳癌 (BRCA) 遺伝子の変異です。 上皮型 OC に関連する 2 つの感受性遺伝子は、BRCA1 と BRCA2 です。

BRCAタンパク質は、DNA修復メカニズムで重要な役割を果たし、細胞周期チェックポイントの制御、タンパク質のユビキチン化およびクロマチンリモデリングにも関与しています。

BRCA 遺伝子の変異は、乳房および/または OC の影響を受けた家族で広く報告されています。突然変異した BRCA1 は、遺伝性 OC を持つ家族の最大 75% で発見されています。 遺伝的メカニズムとエピジェネティックなメカニズムの両方が、すべての上皮性卵巣がんの少なくとも 3 分の 1 で BRCAness 表現型を作り出すことができます。 BRCAness 卵巣がんの定義は、高悪性度の漿液性がん、プラチナ製剤に対する初期感受性が高く、複数回の再発によるプラチナ感受性の保持、より長い病歴、より長い生存期間、再発間の TFI がより長いことです。

Yondelis® (トラベクテジン) は、構成的発現に影響を与えることなく、誘導性遺伝子のサブセットの転写活性化をブロックすることが提案されています。 トラベクテジンは DNA の副溝に結合し、ヘリックスを主溝に曲げます。 この DNA への結合は、いくつかの転写因子、DNA 結合タンパク質、および DNA 修復経路に影響を与えるイベントのカスケードを引き起こし、細胞周期の摂動を引き起こします。

in vitro での腫瘍細胞に対するトラベクテジンの作用の細胞周期研究では、トラベクテジンが S 期から G2 への細胞の進行速度を低下させ、生物学的に適切な濃度 (20-80 nM) で G2/M の長期遮断を引き起こすことが明らかになりました。 これらの細胞周期ブロックは p53 に依存せず、強力なアポトーシス応答を引き起こします。 G1 の細胞は、トラベクテジンの細胞毒性効果に対してより敏感です。 これらの効果は、ユニークな 3 サブユニット構造に関連しているように見えます。ここで、サブユニットまたはリングの 2 つが、グアニン シトシン リッチ シーケンスの DNA のマイナー グルーブへの結合と、DNA らせん構造を歪めた付加物を形成するグアニンのアルキル化 N2 に関与しています。そしてそれらはTC-NERメカニズムによって認識されます。

DNA 修復能力は、トラベクテジンの細胞毒性の主要な決定要因です。XPA、XPB、XPD、XPF、XPG、ERCC1、CSA、および CSB がトラベクテジンに耐性であるため、TC-NER 活性に不可欠な遺伝子が欠損したヒト細胞株は、細胞を対応する遺伝子で補完することによって元に戻ります。 トラベクテジンは二本鎖切断を誘発し、BRCA1-/- ヒト細胞株 HCC1937 および BRCA2Δ22/Δ22 マウス細胞はトラベクテジンに対してより感受性が高く、この過敏症は BRCA1 または BRCA2 遺伝子による補完によって元に戻されます。

これらの観察に基づいて、トラベクテジンによって誘発された DNA 病変に閉じ込められた NER 機構は、HRR 機構によって修復された二本鎖切断を生成する細胞によって解決され、TC-NER と HRR 機構の相乗作用が必要であるという仮説が立てられました。最大トラベクテジン細胞毒性。