Estudo com trabectedina em portadores de mutação BRCA1 e BRCA2 e fenótipo BRCAness câncer de ovário (MITO15)

A principal contribuição para o câncer de ovário hereditário vem das mutações nos genes do câncer de mama (BRCA), que são responsáveis ​​por 90% dos casos de câncer de ovário hereditário. Os dois genes de suscetibilidade associados à OC do tipo epitelial são BRCA1 e BRCA2.

As proteínas BRCA desempenham importante papel nos mecanismos de reparo do DNA e também estão envolvidas no controle dos checkpoints do ciclo celular, na ubiquitinização de proteínas e no remodelamento da cromatina.

Mutações nos genes BRCA foram extensivamente descritas em famílias afetadas por mama e/ou OC; BRCA1 mutado foi encontrado em até 75% das famílias com OC hereditária - Dados recentes sugerem que a disfunção de BRCA1 e BRCA2, chamada de BRCAness, talvez seja mais prevalente do que se supunha originalmente. Ambos os mecanismos genéticos e epigenéticos podem criar o fenótipo BRCAness em pelo menos um terço de todos os cânceres ovarianos epiteliais. A definição de câncer de ovário BRCAness é: cânceres serosos de alto grau, alta sensibilidade inicial a drogas de platina e retenção de sensibilidade à platina por meio de múltiplas recidivas, história mais longa da doença, sobrevida mais longa, TFIs mais longos entre as recaídas.

Yondelis® (trabectedin) é proposto para bloquear a ativação transcricional de um subconjunto de genes induzíveis sem afetar sua expressão constitutiva. A trabectedina se liga ao sulco menor do DNA, dobrando a hélice para o sulco maior. Essa ligação ao DNA desencadeia uma cascata de eventos que afetam vários fatores de transcrição, proteínas de ligação ao DNA e vias de reparo do DNA, resultando na perturbação do ciclo celular.

Estudos do ciclo celular da ação da trabectedina em células tumorais in vitro revelam que ela diminui a taxa de progressão das células através da fase S para G2 e causa um bloqueio prolongado em G2/M em concentrações biologicamente relevantes (20-80 nM). Esses blocos do ciclo celular são independentes de p53 e levam a uma forte resposta apoptópica. As células em G1 são mais sensíveis aos efeitos citotóxicos da trabectedina. Esses efeitos parecem estar relacionados à estrutura única de 3 subunidades, onde duas das subunidades ou anéis estão envolvidos na ligação ao sulco menor do DNA em sequências ricas em guanina-citosina e alquilação N2 de guanina formando adutos que distorceram a estrutura da hélice do DNA e são reconhecidos pelo mecanismo TC-NER.

A proficiência de reparo do DNA é um determinante importante para a citotoxicidade da trabectedina: linhagens de células humanas deficientes para genes essenciais para a atividade TC-NER como XPA, XPB, XPD, XPF, XPG, ERCC1, CSA e CSB são resistentes à trabectedina, e essa resistência é revertida pela complementação das células com o gene correspondente. A trabectedina induz quebras de fita dupla e que a linha celular humana BRCA1-/- HCC1937 e as células de camundongos BRCA2Δ22/Δ22 são mais sensíveis à trabectedina e essa hipersensibilidade é revertida pela complementação pelo gene BRCA1 ou BRCA2.

Com base nessas observações, foi levantada a hipótese de que a maquinaria NER aprisionada na lesão de DNA induzida pela trabectedina foi resolvida pelas células produtoras de quebras de fita dupla que foram reparadas pela maquinaria HRR, e a ação sinérgica da maquinaria TC-NER e HRR seria necessária para citotoxicidade máxima da trabectedina.