閉経後ホルモン受容体陽性および Her2 陰性乳癌におけるレトロゾール、エベロリムス、および TRC105 の術前併用

実験的：フェーズ I コホート 1

レトロゾール 2.5 mg PO を手術まで毎日、エベロリムス 5 mg PO を毎日 24 週間、TRC105 15 mg/kg IV を 2 週間ごとに 24 週間

薬：レトロゾール

レトロゾール 2.5 mg を、手術の 1 日前まで 1 日 1 回経口投与します。 この薬は市販されており、この研究では提供されていません。

他の名前：

• フェマラ

薬：エベロリムス

エベロリムスの用量は、フェーズ I のコホートに応じて、毎日 5 mg から 10 mg に段階的に増加します。 手術の 4 週間前まで 1 日 1 回服用する経口薬として投与されます。

他の名前：

• アフィニター

薬：TRC105

TRC105 の投与量は 15 または 10 mg/kg で、2 週間ごとに静脈内投与され、手術の 4 週間前まで継続されます。

実験的：フェーズ I コホート 2

レトロゾール 2.5 mg PO を手術まで毎日、エベロリムス 10 mg PO を毎日 24 週間、TRC105 15 mg/kg IV を 2 週間ごとに 24 週間

薬：レトロゾール

レトロゾール 2.5 mg を、手術の 1 日前まで 1 日 1 回経口投与します。 この薬は市販されており、この研究では提供されていません。

他の名前：

• フェマラ

薬：エベロリムス

エベロリムスの用量は、フェーズ I のコホートに応じて、毎日 5 mg から 10 mg に段階的に増加します。 手術の 4 週間前まで 1 日 1 回服用する経口薬として投与されます。

他の名前：

• アフィニター

薬：TRC105

TRC105 の投与量は 15 または 10 mg/kg で、2 週間ごとに静脈内投与され、手術の 4 週間前まで継続されます。

実験的：フェーズ I コホート -1

レトロゾール 2.5 mg PO を手術まで毎日、エベロリムス 5 mg PO を毎日 24 週間、TRC105 10 mg/kg IV を 2 週間ごとに 24 週間

薬：レトロゾール

レトロゾール 2.5 mg を、手術の 1 日前まで 1 日 1 回経口投与します。 この薬は市販されており、この研究では提供されていません。

他の名前：

• フェマラ

薬：エベロリムス

エベロリムスの用量は、フェーズ I のコホートに応じて、毎日 5 mg から 10 mg に段階的に増加します。 手術の 4 週間前まで 1 日 1 回服用する経口薬として投与されます。

他の名前：

• アフィニター

薬：TRC105

TRC105 の投与量は 15 または 10 mg/kg で、2 週間ごとに静脈内投与され、手術の 4 週間前まで継続されます。

実験的：フェーズ II

レトロゾール 2.5 mg PO を手術まで毎日、エベロリムス 5 または 10 mg PO を毎日 24 週間、TRC105 15 または 10 mg/kg IV を 2 週間ごとに 24 週間。 用量とレジメンは、第 I 相コンポーネントのデータに基づいて決定されます。

薬：レトロゾール

レトロゾール 2.5 mg を、手術の 1 日前まで 1 日 1 回経口投与します。 この薬は市販されており、この研究では提供されていません。

他の名前：

• フェマラ

薬：エベロリムス

エベロリムスの用量は、フェーズ I のコホートに応じて、毎日 5 mg から 10 mg に段階的に増加します。 手術の 4 週間前まで 1 日 1 回服用する経口薬として投与されます。

他の名前：

• アフィニター

薬：TRC105

TRC105 の投与量は 15 または 10 mg/kg で、2 週間ごとに静脈内投与され、手術の 4 週間前まで継続されます。

用量制限毒性を経験した参加者の数

この結果では、フェーズ I コホート 1、フェーズ I コホート 2、およびフェーズ I コホート -1 で用量制限毒性 (DLT) を経験した患者の数が報告されます。 DLT は次のように定義されました。

1. 好中球減少症を伴わない、食欲不振、脱毛症、吐き気（制吐剤が効かない）、疲労、および発熱を除くグレード3または4の非血液毒性。
2. 次回の投与を14日以上遅らせてもベースラインまで回復しない場合（脱毛症を除く）。
3. 38.5℃を超える発熱または感染症を伴うグレード3または4の好中球減少症、または7日以上の持続期間のグレード4の好中球減少症。または
4. グレード 4 の血小板減少症、または出血を合併したグレード 3 の血小板減少症。

最大耐用量 (MTD) は、最初の治療サイクル中に最初の 3 人中 0 人、または合計 6 人中 1 人の患者が DLT を経験する最高用量として定義されます。この用量レベルは、第 II 相グループの推奨第 2 相用量 (RP2D) になります。

病理学的完全寛解（pCR）率

外科的に切除された残存腫瘍の二次元サイズを測定し、ベースラインでの腫瘍の X 線写真サイズと比較しました。

標的病変に対する固形腫瘍基準（RECIST v1.1）の応答ごとの評価基準（RECIST v1.1）および MRI による評価：

完全奏効（CR）、すべての標的病変が消失し、病理学的リンパ節の短径が 10 mm 未満に縮小。部分奏効（PR）、標的病変の最長直径の合計が 30% 以上減少。全体的な応答 (OR) = CR + PR。

C Max - レトロゾール

レトロゾールの最大血清濃度。

腫瘍増殖の変化

この結果は、腫瘍細胞増殖の変化を報告します。 これは、治療前から手術まで（最長 24 週間）の Ki67 陽性細胞の割合の変化によって測定されました：（治療前の %Ki67(+) 細胞 - 治療後の %Ki67(+) 細胞）/(治療前の %Ki67(+) 細胞) * 100 Ki67 は分裂中の細胞に含まれるタンパク質です。 Ki-67 の評価は、検証済みのアッセイを使用して臨床組織学研究室によって実施されました。 結果は認定病理学者によって評価され、Ki-67 で染色されたがん細胞の割合が推定されました。 個々の組織切片は盲検的に分析され、アッセイの完了時に、結果は治験治療による Ki-67 の変化に関して症例ごとに関連付けられました。

T Max - レトロゾール

T Max は、血液中の薬物の最大血清濃度に達する時間です。 この結果は、フェーズ 1 コホート 1、フェーズ 1 コホート 2、およびフェーズ 2 における 1 日目のレトロゾールの T Max を報告します。試験に参加したすべての患者には、同じ用量のレトロゾールが投与されました。

AUC - レトロゾール

この結果は、レトロゾールの血清濃度対時間曲線 (AUC-L) の下の面積を報告します。

AUC-L は、時間の関数としての血液中のレトロゾール濃度の積分値です。 AUC-L は、レトロゾールが投与されてから一定期間内に血流に到達する量を測定します。 これは、用量の決定と薬物相互作用の評価に役立ちます。

この結果は、フェーズ I コホート I、フェーズ I コホート 2、およびフェーズ 2 について 1 日目と 29 日目に評価されました。

T1/2 - レトロゾール

T 1/2 は、血中における薬物の半減期です。 血液中の薬の濃度が半分になるまでの時間です。 この結果はレトロゾールの T 1/2 を報告します。

C Max - エベロリムス

Cmax は、血液中の薬物の最大血清濃度です。 この結果は、フェーズ 1 コホート 1 およびフェーズ 2 と組み合わせたフェーズ 1 コホート 2 における 1 日目と 29 日目のエベロリムスの Cmax を報告します (エベロリムスの用量はこれらのコホートで同じであるため)。

T マックス エベロリムス

T Max は、血液中の薬物の最大血清濃度に達する時間です。 この結果は、フェーズ 1 コホート 1、およびフェーズ 1 コホート 2 とフェーズ 2 を組み合わせた 1 日目のエベロリムスの T Max を報告します (患者は同用量のエベロリムスを投与されたため)。

AUC - エベロリムス

この結果は、時間曲線に対するエベロリムスの血清濃度下面積 (AUC-E) を報告します。

AUC-E は、時間の関数としての血中のエベロリムス濃度の積分値です。 AUC-E は、エベロリムスが投与後の一定期間内にどれだけの量が血流に到達するかを測定します。 これは、用量の決定と薬物相互作用の評価に役立ちます。

この結果は、第I相コホートI、および第I相コホート2と第2相を組み合わせたものについて1日目と29日目に評価されました（第I相コホート2と第2相の患者には同用量のエベロリムスが投与されたため）。

T1/2 - エベロリムス

T 1/2 は、血中における薬物の半減期です。 血液中の薬の濃度が半分になるまでの時間です。 この結果は、第 1 相コホート 1 および第 1 相コホート 2 と第 2 相を組み合わせた 1 日目のエベロリムスの T 1/2 を報告します (第 1 相コホート 2 と第 2 相の患者は 1 日目に同用量のエベロリムスを投与されたため)。