Letrotsolin, everolimuusin ja TRC105:n preoperatiivinen yhdistelmä postmenopausaalisessa hormonireseptoripositiivisessa ja Her2-negatiivisessa rintasyövässä

Kokeellinen: Vaihe I kohortti 1

Letrotsoli 2,5 mg PO päivittäin leikkaukseen asti, everolimuusi 5 mg PO päivittäin 24 viikon ajan ja TRC105 15 mg/kg IV 2 viikkoa 24 viikon ajan

Lääke: Letrotsoli

Letrotsoliannos 2,5 mg annetaan suun kautta kerran vuorokaudessa päivää ennen leikkausta. Tämä lääke on kaupallisesti saatavilla, eikä se ole mukana tutkimuksessa.

Muut nimet:

• Femara

Lääke: Everolimus

Everolimuusin annosta nostetaan 5 mg:sta 10 mg:aan vuorokaudessa vaiheen I kohortin mukaan. Se annetaan suun kautta otettavana pillerinä, joka otetaan kerran päivässä neljään viikkoon ennen leikkausta.

Muut nimet:

• Afinitor

Lääke: TRC105

TRC105:n annos on joko 15 tai 10 mg/kg, joka annetaan laskimoon kahden viikon välein ja sitä jatketaan neljään viikkoon ennen leikkausta.

Kokeellinen: Vaihe I kohortti 2

Letrotsoli 2,5 mg PO päivittäin leikkaukseen asti, everolimuusi 10 mg PO päivittäin 24 viikon ajan ja TRC105 15 mg/kg IV 2 viikkoa 24 viikon ajan

Lääke: Letrotsoli

Letrotsoliannos 2,5 mg annetaan suun kautta kerran vuorokaudessa päivää ennen leikkausta. Tämä lääke on kaupallisesti saatavilla, eikä se ole mukana tutkimuksessa.

Muut nimet:

• Femara

Lääke: Everolimus

Everolimuusin annosta nostetaan 5 mg:sta 10 mg:aan vuorokaudessa vaiheen I kohortin mukaan. Se annetaan suun kautta otettavana pillerinä, joka otetaan kerran päivässä neljään viikkoon ennen leikkausta.

Muut nimet:

• Afinitor

Lääke: TRC105

TRC105:n annos on joko 15 tai 10 mg/kg, joka annetaan laskimoon kahden viikon välein ja sitä jatketaan neljään viikkoon ennen leikkausta.

Kokeellinen: Vaiheen I kohortti -1

Letrotsoli 2,5 mg PO päivittäin leikkaukseen asti, everolimuusi 5 mg PO päivittäin 24 viikon ajan ja TRC105 10 mg/kg IV 2 viikkoa 24 viikon ajan

Lääke: Letrotsoli

Letrotsoliannos 2,5 mg annetaan suun kautta kerran vuorokaudessa päivää ennen leikkausta. Tämä lääke on kaupallisesti saatavilla, eikä se ole mukana tutkimuksessa.

Muut nimet:

• Femara

Lääke: Everolimus

Everolimuusin annosta nostetaan 5 mg:sta 10 mg:aan vuorokaudessa vaiheen I kohortin mukaan. Se annetaan suun kautta otettavana pillerinä, joka otetaan kerran päivässä neljään viikkoon ennen leikkausta.

Muut nimet:

• Afinitor

Lääke: TRC105

TRC105:n annos on joko 15 tai 10 mg/kg, joka annetaan laskimoon kahden viikon välein ja sitä jatketaan neljään viikkoon ennen leikkausta.

Kokeellinen: Vaihe II

Letrotsoli 2,5 mg PO vuorokaudessa leikkaukseen asti, everolimuusi 5 tai 10 mg PO päivittäin 24 viikon ajan ja TRC105 15 tai 10 mg/kg IV q 2 viikkoa 24 viikon ajan. Annos ja hoito-ohjelma määritetään vaiheen I komponentista saatujen tietojen perusteella.

Lääke: Letrotsoli

Letrotsoliannos 2,5 mg annetaan suun kautta kerran vuorokaudessa päivää ennen leikkausta. Tämä lääke on kaupallisesti saatavilla, eikä se ole mukana tutkimuksessa.

Muut nimet:

• Femara

Lääke: Everolimus

Everolimuusin annosta nostetaan 5 mg:sta 10 mg:aan vuorokaudessa vaiheen I kohortin mukaan. Se annetaan suun kautta otettavana pillerinä, joka otetaan kerran päivässä neljään viikkoon ennen leikkausta.

Muut nimet:

• Afinitor

Lääke: TRC105

TRC105:n annos on joko 15 tai 10 mg/kg, joka annetaan laskimoon kahden viikon välein ja sitä jatketaan neljään viikkoon ennen leikkausta.

Annosta rajoittavia toksisuuksia kokeneiden osallistujien määrä

Tämä tulos ilmoittaa niiden potilaiden lukumäärän, jotka kokivat annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) vaiheen I kohortissa 1, vaiheen I kohortissa 2 ja vaiheen I kohortissa -1. DLT määriteltiin seuraavasti:

1. Asteen 3 tai 4 ei-hematologinen toksisuus paitsi anoreksia, hiustenlähtö, pahoinvointi (joka ei kestä antiemeettejä), väsymys ja kuume ilman neutropeniaa;
2. Ei palautuminen lähtötasolle (paitsi hiustenlähtö), kun seuraavaa annosta on lykätty yli 14 päivää;
3. Asteen 3 tai 4 neutropenia, johon liittyy yli 38,5 °C kuume tai infektio, tai asteen 4 neutropenia, joka kestää ≥7 päivää; tai
4. Asteen 4 trombosytopenia tai asteen 3 trombosytopenia, jota komplisoi verenvuoto.

Suurin siedetty annos (MTD) määritellään suurimmaksi annokseksi, jolla 0 ensimmäisestä 3 potilaasta tai 1 yhteensä 6 potilaasta kokee DLT:n ensimmäisen hoitojakson aikana; tämä annostaso on suositeltu vaiheen 2 annos (RP2D) vaiheen II ryhmässä.

Patologisen täydellisen remission (pCR) määrä

Kirurgisesti leikatun jäännöskasvaimen 2-ulotteinen koko mitattiin ja sitä verrattiin kasvaimen radiografiseen kokoon lähtötilanteessa.

Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.1) kohdevaurioille ja arvioitiin MRI:llä:

Täydellinen vaste (CR), kaikkien kohdeleesioiden katoaminen ja minkä tahansa patologisten imusolmukkeiden lyhyen akselin pieneneminen <10 mm:iin; Osittainen vaste (PR), >=30 %:n lasku kohdevaurioiden pisimmän halkaisijan summassa; Kokonaisvaste (OR) = CR + PR.

C Max - Letrotsoli

Letrotsolin enimmäispitoisuus seerumissa.

Kasvaimen leviämisen muutokset

Tämä tulos raportoi muutoksen kasvainsolujen lisääntymisessä. Tämä mitattiin Ki67-positiivisten solujen prosenttiosuuden muutoksella esikäsittelystä leikkaukseen (24 viikkoon asti): (%Ki67(+)-solujen esikäsittely - %Ki67(+)-solut käsittelyn jälkeen)/(%Ki67(+)-solujen esikäsittely ) * 100 Ki67 on proteiini, jota löytyy jakautuvista soluista. Ki-67-arvioinnin suoritti kliinisen histologian laboratorio käyttäen validoitua määritystä. Tulokset arvioi lautakunnan sertifioitu patologi, joka arvioi Ki-67:lle värjäytyneiden syöpäsolujen osuuden. Yksittäiset kudosleikkeet analysoitiin sokeasti ja määrityksen päätyttyä tulokset korreloitiin tapauskohtaisesti Ki-67:n muutoksiin tutkittavan hoidon kanssa.

T Max - Letrotsoli

T Max on aika, joka kuluu lääkkeen seerumin enimmäispitoisuuteen veressä. Tämä tulos raportoi letrotsolin T Max -arvon ensimmäisenä päivänä 1. kohortissa 1, 1. kohortissa 2 ja 2. vaiheessa. Kaikki tutkimuksessa olleet potilaat saivat saman letrotsoliannoksen.

AUC - Letrotsoli

Tämä tulos ilmoittaa seerumin letrotsolipitoisuuden vs. aikakäyrän alla olevan alueen (AUC-L).

AUC-L on veren letrotsolin pitoisuuden integraali ajan funktiona. AUC-L mittaa, kuinka paljon letrotsolia pääsee verenkiertoon tietyn ajan kuluessa annoksen antamisen jälkeen. Tämä on hyödyllistä annoksen määrittämisessä ja lääkkeiden yhteisvaikutusten arvioinnissa.

Tämä tulos arvioitiin päivänä 1 ja päivänä 29 vaiheen I kohortin I, vaiheen I kohortin 2 ja vaiheen 2 osalta.

T 1/2 - Letrotsoli

T ½ on lääkkeen puoliintumisaika veressä. Tämä on aika, joka kuluu, että lääkkeen pitoisuus veressä pienenee puoleen. Tämä tulos ilmoittaa letrotsolin T 1/2:n.

C Max - everolimuusi

Cmax on lääkkeen suurin seerumipitoisuus veressä. Tämä tulos raportoi everolimuusin Cmax-arvon vaiheen 1 kohortissa 1 ja 1. kohortissa 2 yhdistettynä vaiheeseen 2 (koska everolimuusin annos oli sama näissä kohortteissa) päivänä 1 ja päivänä 29.

T Max Everolimus

T Max on aika, joka kuluu lääkkeen seerumin enimmäispitoisuuteen veressä. Tämä tulos raportoi everolimuusin T Max -arvon vaiheen 1 kohortissa 1 ja yhdistetyn vaiheen 1 kohortissa 2 ja 2 (koska potilaat saivat saman everolimuusiannoksen) päivänä 1.

AUC - everolimuusi

Tämä tulos ilmoittaa seerumin everolimuusipitoisuuden alapuolella aikakäyrän (AUC-E).

AUC-E on veren everolimuusipitoisuuden integraali ajan funktiona. AUC-E mittaa, kuinka paljon everolimuusia pääsee verenkiertoon tietyn ajan kuluessa annoksen antamisen jälkeen. Tämä on hyödyllistä annoksen määrittämisessä ja lääkkeiden yhteisvaikutusten arvioinnissa.

Tämä tulos arvioitiin päivänä 1 ja päivänä 29 faasin I kohortissa I ja yhdistettiin faasin I kohortti 2 ja vaihe 2 (koska faasin I kohortin 2 ja 2. potilaat saivat saman everolimuusiannoksen).

T 1/2 - everolimuusi

T ½ on lääkkeen puoliintumisaika veressä. Tämä on aika, joka kuluu, että lääkkeen pitoisuus veressä pienenee puoleen. Tämä tulos raportoi everolimuusin T 1/2:n vaiheen 1 kohortissa 1 ja yhdistetyn vaiheen 1 kohortissa 2 ja faasissa 2 päivänä 1 (koska potilaat faasin 1 kohortissa 2 ja faasissa 2 päivänä 1 saivat saman everolimuusiannoksen).