Przedoperacyjne skojarzenie letrozolu, ewerolimusu i TRC105 w pomenopauzalnym raku piersi z dodatnim receptorem hormonalnym i Her2 ujemnym

Eksperymentalny: Faza I Kohorta 1

Letrozol 2,5 mg p.o. dziennie do operacji, ewerolimus 5 mg p.o. dziennie przez 24 tygodnie i TRC105 15 mg/kg i.v. co 2 tygodnie przez 24 tygodnie

Lek: Letrozol

Dawka 2,5 mg letrozolu będzie podawana doustnie raz dziennie aż do jednego dnia przed operacją. Ten lek jest dostępny w handlu i nie jest dostarczany w ramach badania.

Inne nazwy:

• Femara

Lek: Ewerolimus

Dawka ewerolimusu zostanie zwiększona z 5 mg do 10 mg na dobę, w zależności od kohorty w fazie I. Podaje się go w postaci doustnej tabletki, którą należy przyjmować raz dziennie do czterech tygodni przed operacją.

Inne nazwy:

• Afinitor

Lek: TRC105

Dawka TRC105 wynosi 15 lub 10 mg/kg, podawana dożylnie co dwa tygodnie i kontynuowana do czterech tygodni przed operacją.

Eksperymentalny: Faza I Kohorta 2

Letrozol 2,5 mg p.o. dziennie do operacji, ewerolimus 10 mg p.o. dziennie przez 24 tygodnie i TRC105 15 mg/kg i.v. co 2 tygodnie przez 24 tygodnie

Lek: Letrozol

Dawka 2,5 mg letrozolu będzie podawana doustnie raz dziennie aż do jednego dnia przed operacją. Ten lek jest dostępny w handlu i nie jest dostarczany w ramach badania.

Inne nazwy:

• Femara

Lek: Ewerolimus

Dawka ewerolimusu zostanie zwiększona z 5 mg do 10 mg na dobę, w zależności od kohorty w fazie I. Podaje się go w postaci doustnej tabletki, którą należy przyjmować raz dziennie do czterech tygodni przed operacją.

Inne nazwy:

• Afinitor

Lek: TRC105

Dawka TRC105 wynosi 15 lub 10 mg/kg, podawana dożylnie co dwa tygodnie i kontynuowana do czterech tygodni przed operacją.

Eksperymentalny: Kohorta fazy I -1

Letrozol 2,5 mg p.o. dziennie do operacji, ewerolimus 5 mg p.o. dziennie przez 24 tygodnie i TRC105 10 mg/kg i.v. co 2 tygodnie przez 24 tygodnie

Lek: Letrozol

Dawka 2,5 mg letrozolu będzie podawana doustnie raz dziennie aż do jednego dnia przed operacją. Ten lek jest dostępny w handlu i nie jest dostarczany w ramach badania.

Inne nazwy:

• Femara

Lek: Ewerolimus

Dawka ewerolimusu zostanie zwiększona z 5 mg do 10 mg na dobę, w zależności od kohorty w fazie I. Podaje się go w postaci doustnej tabletki, którą należy przyjmować raz dziennie do czterech tygodni przed operacją.

Inne nazwy:

• Afinitor

Lek: TRC105

Dawka TRC105 wynosi 15 lub 10 mg/kg, podawana dożylnie co dwa tygodnie i kontynuowana do czterech tygodni przed operacją.

Eksperymentalny: Etap II

Letrozol 2,5 mg doustnie dziennie do operacji, ewerolimus 5 lub 10 mg doustnie dziennie przez 24 tygodnie i TRC105 15 lub 10 mg/kg dożylnie co 2 tygodnie przez 24 tygodnie. Dawkę i schemat należy ustalić na podstawie danych ze składnika I fazy.

Lek: Letrozol

Dawka 2,5 mg letrozolu będzie podawana doustnie raz dziennie aż do jednego dnia przed operacją. Ten lek jest dostępny w handlu i nie jest dostarczany w ramach badania.

Inne nazwy:

• Femara

Lek: Ewerolimus

Dawka ewerolimusu zostanie zwiększona z 5 mg do 10 mg na dobę, w zależności od kohorty w fazie I. Podaje się go w postaci doustnej tabletki, którą należy przyjmować raz dziennie do czterech tygodni przed operacją.

Inne nazwy:

• Afinitor

Lek: TRC105

Dawka TRC105 wynosi 15 lub 10 mg/kg, podawana dożylnie co dwa tygodnie i kontynuowana do czterech tygodni przed operacją.

Liczba uczestników, u których wystąpiły działania toksyczne ograniczające dawkę

Wynik ten będzie wskazywał liczbę pacjentów, u których wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) w kohorcie 1 fazy I, kohorcie 2 fazy I i kohorcie fazy I -1. DLT zdefiniowano jako:

1. Toksyczność niehematologiczna stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem anoreksji, łysienia, nudności (które nie są oporne na leki przeciwwymiotne), zmęczenia i gorączki bez neutropenii;
2. Brak powrotu do stanu wyjściowego (z wyjątkiem łysienia) po opóźnieniu podania kolejnej dawki o ponad 14 dni;
3. Neutropenia stopnia 3. lub 4. powikłana gorączką >38,5°C lub infekcją, lub neutropenia stopnia 4. trwająca ≥7 dni; Lub
4. Małopłytkowość 4. stopnia lub małopłytkowość 3. stopnia powikłana krwotokiem.

Maksymalną dawkę tolerowaną (MTD) definiuje się jako najwyższą dawkę, przy której u 0 z pierwszych 3 lub 1 z łącznie 6 pacjentów wystąpi DLT podczas pierwszego cyklu terapii; ten poziom dawki będzie zalecaną dawką fazy 2 (RP2D) w grupie fazy II.

Wskaźnik całkowitej remisji patologicznej (pCR)

Zmierzono dwuwymiarowy rozmiar chirurgicznie wyciętego guza resztkowego i porównano go z radiologiczną wielkością guza na początku badania.

Kryteria oceny odpowiedzi według kryteriów w kryteriach guzów litych (RECIST v1.1) dla zmian docelowych i ocenianych za pomocą MRI:

Odpowiedź całkowita (CR), zniknięcie wszystkich zmian docelowych i zmniejszenie osi krótkiej wszelkich patologicznych węzłów chłonnych do <10 mm; Częściowa odpowiedź (PR), >=30% zmniejszenie sumy najdłuższej średnicy docelowych zmian chorobowych; Odpowiedź ogólna (OR) = CR + PR.

Cmax – Letrozol

Maksymalne stężenie letrozolu w surowicy.

Zmiany proliferacyjne nowotworu

Wynik ten wskaże zmianę w proliferacji komórek nowotworowych. Mierzono to poprzez zmianę odsetka komórek Ki67-dodatnich od leczenia wstępnego do zabiegu chirurgicznego (do 24 tygodni): (% komórek Ki67(+) przed leczeniem - % komórek Ki67(+) po leczeniu)/(% komórek Ki67(+) przed leczeniem ) * 100 Ki67 to białko występujące w komórkach, które się dzielą. Ocena Ki-67 została przeprowadzona przez laboratorium histologii klinicznej przy użyciu zwalidowanego testu. Wyniki zostały ocenione przez certyfikowanego patologa, który oszacował odsetek komórek nowotworowych wybarwionych na obecność Ki-67. Poszczególne skrawki tkanek analizowano na ślepo i po zakończeniu testu wyniki korelowano w każdym przypadku pod względem zmian w Ki-67 z terapią eksperymentalną.

T Max – Letrozol

Tmax to czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w surowicy krwi. Wynik ten będzie uwzględniał Tmax letrozolu w 1. dniu w fazie 1, kohorcie 1, fazie 1, kohorcie 2 i fazie 2. Wszyscy pacjenci biorący udział w badaniu otrzymali taką samą dawkę letrozolu.

AUC – Letrozol

Wynik ten przedstawi obszar pod stężeniem letrozolu w surowicy w funkcji krzywej czasu (AUC-L).

AUC-L to całka stężenia letrozolu we krwi w funkcji czasu. AUC-L mierzy ilość letrozolu docierającą do krwioobiegu w pewnym czasie od podania dawki. Jest to przydatne przy ustalaniu dawki i ocenie interakcji leków.

Wynik ten oceniano w dniu 1. i dniu 29. dla kohorty I fazy I, kohorty 2 fazy I i fazy 2.

T 1/2 - Letrozol

T ½ to okres półtrwania leku we krwi. Jest to czas potrzebny do zmniejszenia stężenia leku we krwi o połowę. Wynik ten wskaże T 1/2 letrozolu.

C Max – Ewerolimus

Cmax to maksymalne stężenie leku w surowicy krwi. Wynik ten będzie przedstawiał Cmax ewerolimusu w fazie 1, kohorcie 1 i fazie 1, kohorcie 2 w połączeniu z fazą 2 (ponieważ dawka ewerolimusu była taka sama w tych kohortach) w dniu 1. i dniu 29.

T Max Ewerolimus

Tmax to czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w surowicy krwi. Wynik ten będzie uwzględniał Tmax ewerolimusu w kohorcie 1 fazy 1 oraz połączonej kohorcie 2 i fazie 2 fazy 1 (ponieważ pacjenci otrzymywali tę samą dawkę ewerolimusu) w dniu 1.

AUC – ewerolimus

Wynik ten przedstawi obszar pod stężeniem ewerolimusu w surowicy w funkcji krzywej czasu (AUC-E).

AUC-E to całka stężenia ewerolimusu we krwi w funkcji czasu. AUC-E mierzy ilość ewerolimusu docierającą do krwioobiegu w określonym czasie od podania dawki. Jest to przydatne przy ustalaniu dawki i ocenie interakcji leków.

Wynik ten oceniano w dniu 1. i w dniu 29. w kohorcie I fazy I oraz w połączeniu kohorty 2 fazy I i fazy 2 (ponieważ pacjenci w kohorcie fazy 2 i fazie 2 otrzymywali tę samą dawkę ewerolimusu).

T 1/2 - Ewerolimus

T ½ to okres półtrwania leku we krwi. Jest to czas potrzebny do zmniejszenia stężenia leku we krwi o połowę. Wynik ten będzie uwzględniał T 1/2 ewerolimusu w fazie 1 w kohorcie 1 oraz w połączeniu fazy 1 w kohorcie 2 i fazie 2 w pierwszym dniu (ponieważ pacjenci w fazie 1 w kohorcie 2 i fazie 2 w pierwszym dniu otrzymali tę samą dawkę ewerolimusu).