脳損傷患者の脳区画におけるパラセタモール分布の研究による生理学に基づく薬物動態モデルの検証

脳は、恒常性の維持を可能にする生理学的障壁によって分離されたいくつかの解剖学的区画で構成されています。 さらに、脳関門は脳脊髄液（CSF）および脳組織の細胞外液（ECF）における一部の薬物の拡散を抑制し、新薬の投与計画の開発と最適化を困難にしています。 脳内では標的部位の濃度を取得することが困難であるため、脳に拡散した薬物の治療効果、副作用、毒性の予測が困難になるため、ほとんどの投与計画は血漿濃度から決定されます。 CSF と脳組織の薬物動態 (PK) を支配するプロセスには量的および質的な違いが存在しますが、CSF はヒトの脳への薬物浸透の最良の代用物と考えられています。

以前に発表された研究では、ラットでパラセタモールの脳分布が評価されており、線条体での微小透析によるECF内、および心室外側筋および大槽での微小透析によるCSF内での受動的拡散のマーカーとして使用されます。 著者らはパラセタモールを選択しました。パラセタモールには中枢神経系内で受動的かつ迅速に拡散する特性があり、脳の異なる区画間の関係を独占的に説明できるからです。 この研究は、ECF と CSF で得られた分布プロファイル間の予期せぬ重要な違いを初めて明らかにしました。 これらの結果に基づいて、著者らはその結果を説明するために生理学的に基づいた PK モデル (PBPK) を開発し、それによってヒトにおけるパラセタモールの中枢神経系 (CNS) 分布を予測するための種間シミュレーションを実行する可能性を提供しました。 この研究では、著者らはこのモデルを使用して、CSFおよび血漿中のパラセタモールの分布を記述する過去の臨床研究から得られたデータを置き換えることにより、データを動物からヒトに変換する種間の薬学的外挿を実行しました。

微小透析により、さまざまな組織および脳内の薬物の遊離細胞外濃度を測定できます。 私たちの研究チーム INSERM U1070 は、ラットとヒトの脳組織を含む、動物とヒトの両方の組織における抗生物質の分布を研究するための微小透析を伴う研究で過去にいくつかの経験を持っています。 学会からの勧告では、脳損傷患者はケアと脳灌流を最適化するために多角的なモニタリングから恩恵を受けるべきであると示唆されています。 この侵襲的マルチモーダルモニタリングは、頭蓋内圧、酸素組織圧の測定、頭蓋ドップラーによる脳血流量の推定、および微小透析による脳虚血パラメータのモニタリングから構成されます。 我々はまた、全身性の脳攻撃性、特に温熱療法を予防し、多数の脳損傷患者に対するパラセタモールの処方を説明しています。 さらに、頭蓋内圧亢進症を治療するための体外脳室ドレナージ（EVD）の設定は、通常、脳室内の過剰なCSFの継続的な流れを可能にするために必要です。

脳脊髄液と脳細胞外液の両方における薬物の分布を比較することを目的としたヒトを対象とした研究はほとんどないが、脳関門の透過性が異なることや、脳区画間で薬物の濃度が異なることが確認されている。 したがって、脳損傷患者が必要とする微小透析および/または治療的EVDによるモニタリングによって、我々は脳ECF、CSFおよび血漿中のパラセタモールの薬物動態を調査し、ヒトで開発されたPBPKを検証することを研究の目的としている。ネズミで。