通过对脑损伤患者脑室中扑热息痛分布的研究，验证基于生理学的药代动力学模型

大脑由几个解剖隔室组成，这些隔室被生理屏障隔开，从而可以维持体内平衡。 此外，脑屏障限制了一些药物在脑脊髓液（CSF）和脑组织细胞外液（ECF）中的扩散，使得新药给药方案的开发和优化变得困难。 大多数给药方案是根据血浆浓度确定的，因为靶点浓度很难在大脑中获得，因此很难预测脑扩散药物的治疗效果、副作用和毒性。 尽管在控制 CSF 和脑组织中的药代动力学 (PK) 的过程中存在定量和定性差异，但 CSF 被认为是药物在人脑中渗透的最佳替代物。

先前发表的一项研究评估了对乙酰氨基酚在大鼠脑中的分布，该药物通过纹状体中的微透析在 ECF 中用作被动扩散的标记，通过在侧脑室和脑池中的微透析在 CSF 中用作被动扩散的标记。 作者选择了扑热息痛，因为它具有在中枢神经系统中被动和快速扩散的特性，可以专门描述大脑不同区域之间的关系。 这项研究首先揭示了在 ECF 和 CSF 中获得的分布图之间出乎意料的重要差异。 基于这些结果，作者开发了一种基于生理学的 PK 模型 (PBPK) 来描述他们的结果，从而提供了进行种间模拟以预测扑热息痛在人类中枢神经系统 (CNS) 分布的可能性。 在这项研究中，作者使用该模型通过替换从描述 CSF 和血浆中扑热息痛分布的临床研究中获得的数据，在物种之间将数据从动物转换为人类进行药物外推。

微透析可以测定不同组织以及脑中的游离细胞外药物浓度。 我们的研究团队 INSERM U1070 过去有多项涉及微透析的研究经验，用于研究抗生素在动物和人类组织中的分布，包括大鼠和人类的脑组织。 学者协会的建议表明，脑损伤患者应该受益于多模式监测，以优化他们的护理和脑灌注。 这种侵入性多模式监测包括测量颅内压、氧组织压力、通过颅内多普勒估计脑血流量以及通过微透析监测脑缺血参数。 我们还预防全身性脑攻击，其中包括体温过高，在大量脑损伤患者中解释扑热息痛的处方。 此外，通常需要建立外部脑室引流 (EVD) 来治疗颅内高压，以允许脑室内过量的脑脊液持续流动。

很少有对人类进行的研究旨在比较药物在脑脊液和脑细胞外液中的分布，尽管已经确定脑屏障的渗透性不同，而且脑室之间的药物浓度也不同。 因此，通过脑损伤患者所需的微透析和/或通过治疗性 EVD 进行监测，我们的研究旨在探索扑热息痛在脑 ECF、CSF 和血浆中的药代动力学，并在人体中验证 PBPK 开发的药物在老鼠身上。