Validering av en fysiologisk basert farmakokinetisk modell ved studie av paracetamoldistribusjon i hjerneavdelingene hos hjerneskadede pasienter

Hjernen er sammensatt av flere anatomiske rom atskilt av fysiologiske barrierer som tillater opprettholdelse av homeostase. Videre begrenser hjernebarrierer diffusjonen av noen medikamenter i cerebro spinalvæske (CSF) og i ekstracellulær væske (ECF) i hjernevev, noe som gjør utvikling og optimalisering av doseringsregime for nye legemidler vanskelig. De fleste doseringsregimer bestemmes ut fra plasmakonsentrasjonen fordi målsetekonsentrasjoner er vanskelige å oppnå i hjernen, noe som gjør det vanskelig å forutsi den terapeutiske effekten, den negative effekten og toksisiteten til et hjernediffundert medikament. Selv om det eksisterer kvantitative og kvalitative forskjeller i prosessene som styrer farmakokinetiske (PK) i CSF og hjernevev, anses CSF som det beste surrogatet for legemiddelpenetrering i den menneskelige hjernen.

En tidligere publisert studie har evaluert den cerebrale fordelingen av paracetamol hos rotter, brukt som en markør for passiv diffusjon i ECF ved mikrodialyse i striatum og i CSF ved mikrodialyse i ventrikulær lateralis og cisterne magna. Forfattere valgte paracetamol, siden det har egenskapen til å diffundere passivt og raskt i sentralnervesystemet, noe som tillater den eksklusive beskrivelsen av forholdet mellom de forskjellige avdelingene i hjernen. Denne studien har først avslørt en uventet viktig forskjell mellom distribusjonsprofilene oppnådd i ECF og CSF. Basert på disse resultatene utviklet forfatterne en fysiologisk basert PK-modell (PBPK) for å beskrive resultatene deres og dermed tilby muligheten til å utføre interspecies simuleringer for å forutsi distribusjon av paracetamol i sentralnervesystemet (CNS) hos mennesker. I denne studien brukte forfattere denne modellen til å utføre farmasøytiske ekstrapoleringer mellom arter som konverterer data fra dyr til menneske ved å erstatte innhentede data fra tidligere kliniske studier som beskriver paracetamoldistribusjon i CSF og i plasma.

Mikrodialyse tillater bestemmelse av frie ekstracellulære konsentrasjoner av medikament i forskjellige vev og også i hjernen. Vårt forskerteam, INSERM U1070, har flere tidligere erfaringer med studier som involverer mikrodialyse for å studere fordelingen av antibiotika i vev hos både dyr og mennesker, inkludert hjernevev hos rotter og mennesker. Anbefaling fra vitenskapssamfunnet antyder at hjerneskadede pasienter bør dra nytte av en multimodal overvåking for å optimalisere deres omsorg og hjerneperfusjon. Denne invasive multimodale overvåkingen består av måling av det intrakranielle trykket, oksygenvevstrykket, estimeringen av den cerebrale blodstrømningshastigheten ved hjelp av kranial Doppler, samt overvåking av cerebrale iskemiske parametere ved mikrodialyse. Vi forhindrer også systemisk cerebral aggresjon, blant annet hypertermi, som forklarer forskrivningen av paracetamol blant et stort antall hjerneskadede pasienter. Videre er det vanligvis nødvendig å sette opp en ekstern ventrikulær drenering (EVD) for å behandle en intrakraniell hypertensjon for å tillate kontinuerlig flyt av overskudd av CSF i hjerneventrikkelen.

Få studier utført på mennesker har tatt sikte på å sammenligne distribusjonen av medikamenter i både CSF og hjernens ekstracellulære væske, selv om det er fastslått at hjernebarrierene er forskjellige i deres permeabilitet, så vel som stoffets konsentrasjoner er forskjellige mellom hjernerom. Ved hjelp av overvåking gjennom mikrodialyse og/eller gjennom terapeutisk EVD, som kreves av hjerneskadede pasienter, tar vi sikte på i vår studie å utforske farmakokinetikken til paracetamol i hjernens ECF, CSF og plasma og å validere PBPK utviklet hos mennesker i rotte.