ヒトにおける肝グリコーゲンと低血糖症

医原性低血糖は、1 型糖尿病 (T1D) 患者の安全で効果的な血糖管理に対する単一の最も顕著な障壁であるという普遍的な合意があります。 T1D の典型的な患者は、消費する炭水化物の数を「数え」、自分のインスリン投与量を推定し、このインスリンを皮下投与して自分の血糖値を管理する必要があります。 これらの自由度が複数あるため、T1D 患者が頻繁に過剰インスリン化することは驚くべきことではありません。

一般的に健康な人 (つまり、T1D でない人) で血糖値が低下すると、最初の反応はインスリン分泌の減少です。 この減少に続いて、血糖値が低下し続けるにつれて、逆調節ホルモンであるグルカゴンとエピネフリンの放出が増加します。 集合的に、このホルモン環境は、肝臓のグリコーゲンの動員と糖新生の増加を引き起こし、肝臓のグルコース産生（HGP）が増加し、それによって深刻な低血糖の発生を防ぎます。 しかし、T1D 患者は自身のインスリンレベルを下げることができず (皮下インスリン送達のため)、インスリン誘発性の低血糖時にグルカゴンとエピネフリンの両方を分泌する能力が低下することがよくあります。 予想どおり、T1D 患者の低血糖に対する HGP 反応は、非 T1D コントロールに見られる反応の一部であり、それによって低血糖エピソードの深さと期間が長くなります。

肝グリコーゲンは、低血糖を防ぐために使用される最初の基質です。 興味深いことに、1 型糖尿病患者の肝グリコーゲン レベルは、1 型糖尿病でない対照者よりも低く、インスリン誘発性低血糖と闘うために肝グリコーゲンを動員する能力も低下しています。 このため、肝グリコーゲン含有量がインスリン誘発性低血糖に対するHGP応答の決定因子であるかどうかを判断するために、イヌで実験を実施しました. これらの研究の結果は、肝臓のグリコーゲンの 75% の増加 (1 日のうちに非 T1D 患者に発生するようなもの) が肝臓で信号を生成し、それが求心性神経を介して脳に伝達されることを示しました。エピネフリンとグルカゴンの両方の分泌が増加しました。 予想どおり、この逆調節ホルモン分泌の増加により、肝臓でのインスリンレベルが約 400 µU/mL であったにもかかわらず、HGP が 2.4 倍上昇しました。

肝臓のグリコーゲンの急激な増加が低血糖のカウンターレギュレーションを増強できるという発見は、重要な臨床的意義を持っています。 しかし、医原性低血糖のリスクを軽減するこの治療手段の可能性にもかかわらず、そのような戦略が T1D のヒトに適用されるかどうかは、現時点では不明のままです。 したがって、この提案の包括的なテーマは、肝グリコーゲン含有量の急激な増加が、T1D の有無にかかわらずヒトのインスリン誘発性低血糖に対する肝臓およびホルモンの反応を増強できるかどうかを判断することです。 ここでは、この分野を前進させる研究を提案します。具体的な目的は次のとおりです。

特定の目的 #1: T1D の有無にかかわらず、ヒトにおけるインスリン誘発性低血糖対策に対する肝臓グリコーゲン沈着の増加の効果を決定すること。

1型糖尿病患者の医原性低血糖のリスクを軽減する方法の発見が優先事項です。 提案された実験は、増加したグリコーゲンが低血糖のカウンターレギュレーションを改善するメカニズムの理解を深めるでしょう。 グリコーゲンの増加によって低血糖が軽減される場合、T1D患者の肝臓グリコーゲンレベルを正常化する方法に注目が集まるでしょう. これは、T1D 患者の医原性低血糖のリスクを軽減するための現在進行中の取り組みにおいて、重要な前進となるでしょう。