帝王切開後の血小板機能に対する IV ケトロラック (KetoPltAgg)

帝王切開分娩は米国で最も一般的な外科手術となり、毎年 120 万件以上の帝王切開分娩が行われています。 帝王切開後の鎮痛レジメンに非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を追加すると、帝王切開後の鎮痛の質が向上し、オピオイドの消費が著しく減少することが示されています。 その結果、吐き気や嘔吐、呼吸障害、鎮静、授乳障害などのオピオイド関連の副作用を被る患者が少なくなります。

健康なボランティアに対する NSAIDs の効果は、比較的よく説明されています。 最も一般的には、NSAID は、血小板アゴニストであるトロンボキサン A2 の産生に関与する酵素である膜結合型シクロオキシゲナーゼ 1 (COX-1) を阻害します。 これにより、最終的に血小板凝集が抑制され、出血時間が長くなります。 ただし、産科集団では、NSAID 暴露後の血小板阻害の存在と程度はあまり明確ではありません。 これにより、帝王切開後の産後鎮痛のためのプロトコルへの NSAID の組み込みが制限されています。

アゴニストとしてコラーゲン/エピネフリンおよびコラーゲン/ADP (アデノシン二リン酸) を使用した血小板機能評価 100 (PFA) アッセイは、血小板阻害を確実にテストできます。 PFA は、産科以外の患者を対象とした研究で、NSAID を含む血小板阻害剤の抗血小板効果を調べるために利用されてきました。 同様に、血小板凝集測定法は、NSAID の血小板阻害効果を評価するために使用されています。 トロンボエラストグラフィー (TEG) は、多数の研究で、生体内の血栓の強度と機能を表すことが示されています。

この分野の研究は、妊娠の生理学的変化と帝王切開時の重大な外科的失血および血液希釈が組み合わさると、母体の血小板機能への影響が変化する可能性があるため必要です。 分娩後の血栓予防は、帝王切開後の患者に対してより一般的に考慮される可能性が高いため、これはより差し迫ったものになっています. 最新の非公式ガイドラインでは、米国地域麻酔学会は、患者が神経軸遮断を受けた後、血栓予防に NSAID を使用すべきではないと述べています (ASRA App)。 しかし、私たちの知る限りでは、帝王切開を受けるリスクの低い健康なコホートにおける NSAIDs の血小板阻害効果の可能性を調べる、出血時間のみを利用した限られたデータしかありません。

プロトコル：

簡単な研究プロトコル 治験審査委員会（IRB）の承認を得た後、患者は、事前に割り当てられたランダム化シーケンスに基づいて、IV ケトロラク 30 mg（n = 15）または通常の生理食塩水（n = 15）のいずれかを受け取るようにランダムに割り当てられます。 各患者の割り当ては、密封された不透明な封筒に保管されます。 書面によるインフォームド コンセントを得た後、研究に関与していない麻酔科医が封筒を開封し、治験薬を準備します。 患者と治験責任医師は、治験薬について盲検化されます。

ベースラインの血小板数、凝固パラメーター (活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT)、プロトロンビン時間 (PT)、フィブリノーゲン) および TEG パラメーターは、手術日に手術前に測定されます。 この時点で得られる通常の実験室作業には 10 ml の血液が必要ですが、研究関連の検査には 5.4 ml が必要です。 各患者は、標準的な帝王切開導入用量の高圧髄腔内 0.75% ブピバカイン 1.5 ml、髄腔内フェンタニル 25 マイクログラム、および髄腔内モルヒネ 250 マイクログラムを使用して、脊椎または複合脊椎硬膜外麻酔を受けます。 患者は仰臥位に移動し、子宮が左側に移動します。 ピン刺す感覚レベル T6 に達すると、帝王切開の分娩が許可されます。 手術の完了時に、血小板凝集測定およびTEGパラメーターを実行して、TEGに対する術中の変化を評価し、ベースラインの血小板凝集測定値を確立します。 この時点で、総量18.9mlの血液が研究のために採取されます。 脊椎治療薬の影響下にある間、患者は足を鋭く満たすことができないことを意味しますが、患者は、不必要な痛みを避けるために、この血液とその後の血液を足から採取することを選択する場合があります. これらの採血は、適切な部位が特定された場合にのみ、麻酔科医によって行われます。 実験室で採血するために足で静脈穿刺を行うと、上肢と比較して、採血による合併症のリスクが高まることは知られていません。 治験薬は、症例の完了時に投与されます。 血小板凝集測定およびTEGパラメータは、治験薬投与の10分後に実施されます。 この時点で、18.9 ml の追加量の血液を研究のために採取します。 血液サンプルが採取された後、各グループの患者は代替療法を受け（つまり、プラセボ群はケトロラクを投与され、ケトロラクはプラセボを投与されます）、両方のグループがケトロラクの鎮痛効果から恩恵を受けることができます. 追加の鎮痛は、分娩および分娩に関する標準的な術後疼痛管理プロトコルに従って投与されます。

統計分析: 正規性プロットとコルモゴロフ-スミルノフ検定を使用して、データの正規性を評価します。 人口統計学、産科、および周術期のデータは、平均値 (SD) または中央値 [四分位範囲] として表示されます。 グループ間比較は、対応のない t 検定とマンホイットニーの U 検定を使用して評価されます。 グループ内のNSAID曝露前と曝露後の変化は、必要に応じて対応のあるt検定とウィルコクソンの符号付き順位検定を使用して評価されます。 各 PFA、TEG、およびラボ パラメータのベースラインからの変化率も計算されます。

サンプルサイズの正当化：特に産科集団における定量的凝固研究に対するケトロラクの影響に関するデータは限られています. 非オピオイド鎮痛薬の血小板阻害を調べる以前の研究から入手可能なデータに基づいて、PFA 閉鎖時間 ≥173 秒を使用して血小板阻害を分類できます。 エピネフリン誘発性 PFA 閉鎖時間に関する前述のデータを使用して、研究者らは、ケトロラク曝露の前後で、それぞれ 25% および 70% の患者が延長された PFA 閉鎖時間を示すと推定しています。 0.05 のアルファ エラーと 0.8 のベータ エラーで、研究者はグループあたり 18 人の患者のサンプル サイズが 80% の検出力を提供すると推定しました。 追加の研究では、血小板凝集測定に対するケトロラックの影響が調べられました。 コラーゲンに対する血小板凝集は、術前から研究後の薬物データポイントまでケトロラック群で減少しました (90.8% +/- 7.6% から 60.5% +/- 32.5%; P < 0.01)。 0.05 のアルファ エラーと 0.8 のベータ エラーで、研究者はグループあたり 19 人の患者のサンプル サイズが 80% の検出力を提供すると推定しました。