IV Ketorolac sulla funzione piastrinica dopo il parto cesareo (KetoPltAgg)

Il parto cesareo è diventato la procedura chirurgica più comune negli Stati Uniti, con oltre 1,2 milioni di parti cesarei eseguiti ogni anno. È stato dimostrato che l'aggiunta di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) a un regime analgesico post-cesareo migliora la qualità dell'analgesia post-cesareo e riduce notevolmente il consumo di oppioidi. Di conseguenza, un minor numero di pazienti incorre in effetti collaterali correlati agli oppioidi come nausea e vomito, compromissione respiratoria, sedazione e allattamento al seno compromesso.

L'effetto dei FANS su volontari sani è relativamente ben descritto. Più comunemente, i FANS inibiscono la cicloossigenasi 1 (COX-1) legata alla membrana, l'enzima responsabile della produzione dell'agonista piastrinico trombossano A2. Ciò si traduce in definitiva nell'inibizione dell'aggregazione piastrinica e nel prolungamento del tempo di sanguinamento. Tuttavia, nella popolazione ostetrica, la presenza e il grado di inibizione piastrinica dopo l'esposizione ai FANS sono meno chiari. Ciò ha limitato l'incorporazione dei FANS nei protocolli per l'analgesia postpartum dopo il parto cesareo.

I test di valutazione della funzione piastrinica 100 (PFA), con collagene/epinefrina e collagene/ADP (adenosina difosfato) come agonisti, possono testare in modo affidabile l'inibizione piastrinica. Il PFA è stato utilizzato per esaminare gli effetti antipiastrinici degli inibitori piastrinici, inclusi i FANS, in studi che hanno coinvolto pazienti non ostetrici. Allo stesso modo, l'aggregometria piastrinica è stata utilizzata per valutare gli effetti inibitori piastrinici dei FANS. La tromboelastografia (TEG) ha dimostrato in numerosi studi di rappresentare la forza e la funzione del coagulo in vivo.

La ricerca in questo campo è necessaria poiché i cambiamenti fisiologici della gravidanza combinati con una significativa perdita di sangue chirurgica e l'emodiluizione al parto cesareo possono alterare l'effetto sulla funzione piastrinica materna. Ciò è diventato più urgente poiché è probabile che la tromboprofilassi postpartum sia considerata più comunemente per i pazienti dopo il parto cesareo. Nelle loro più recenti linee guida non ufficiali, l'American Society of Regional Anesthesia afferma che i FANS non dovrebbero essere usati con la tromboprofilassi dopo che i pazienti hanno ricevuto un blocco neuroassiale (ASRA App). Tuttavia, per quanto ne sappiamo, ci sono dati limitati, che utilizzano solo il tempo di sanguinamento,5 esaminando il potenziale effetto inibitorio piastrinico dei FANS in una coorte sana a basso rischio sottoposta a parto cesareo.

Protocollo:

Breve protocollo di studio Dopo aver ottenuto l'approvazione dell'Institutional Review Board (IRB), i pazienti verranno assegnati in modo casuale a ricevere ketorolac 30 mg EV (n=15) o soluzione salina normale (n=15) sulla base di una sequenza di randomizzazione preassegnata. L'assegnazione per ogni paziente sarà conservata in buste opache sigillate. Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto, un anestesista non coinvolto nello studio aprirà la busta e preparerà il farmaco in studio. Il paziente e gli investigatori dello studio saranno accecati dal farmaco in studio.

La conta piastrinica al basale, i parametri della coagulazione (tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), tempo di protrombina (PT), fibrinogeno) e i parametri TEG saranno misurati preoperatoriamente il giorno dell'intervento. Il lavoro di laboratorio di routine ottenuto in questo momento richiederà 10 ml di sangue, mentre i test correlati allo studio richiederanno 5,4 ml. Ogni paziente verrà sottoposto ad anestesia epidurale spinale o spinale combinata con la nostra dose standard di induzione cesareo di bupivacaina iperbarica intratecale allo 0,75% 1,5 ml, fentanil intratecale 25 microgrammi e morfina intratecale 250 microgrammi. La paziente verrà spostata in posizione supina con dislocazione uterina laterale sinistra. Quando viene raggiunto un livello sensoriale T6 per la puntura di spillo, il parto cesareo potrà procedere. Al termine dell'intervento chirurgico, verranno eseguiti l'aggregometria piastrinica e i parametri TEG per valutare le modifiche intraoperatorie del TEG e stabilire i valori basali dell'aggregometria piastrinica. In questo momento verrà prelevato un volume totale di 18,9 ml di sangue per lo studio. Mentre è sotto l'effetto del farmaco spinale, il che significa che il paziente non è in grado di riempire i piedi in modo acuto, il paziente può scegliere di prelevare questo sangue e il successivo sangue dal piede per evitare dolori inutili. Questi prelievi di sangue sarebbero eseguiti solo da un anestesista e solo se fosse stato identificato un sito adatto. Non è noto che l'esecuzione della venipuntura per i prelievi di laboratorio nei piedi aumenti il ​​​​rischio di complicanze da prelievi di sangue rispetto all'estremità superiore. Il farmaco in studio verrà somministrato al completamento del caso. L'aggregometria piastrinica e i parametri TEG verranno eseguiti 10 minuti dopo la somministrazione del farmaco in studio. Un volume aggiuntivo di 18,9 ml di sangue verrà prelevato per lo studio in questo momento. Dopo che i campioni di sangue sono stati ottenuti, i pazienti di ciascun gruppo riceveranno la terapia alternativa (cioè il gruppo placebo riceve ketorolac e ketorolac riceve placebo), consentendo a entrambi i gruppi di beneficiare dell'effetto analgesico di ketorolac. L'analgesia supplementare verrà somministrata secondo un protocollo standard di gestione del dolore postoperatorio durante il travaglio e il parto.

Analisi statistica: i dati saranno valutati per la normalità utilizzando grafici di normalità e il test di Kolmogorov-Smirnov. I dati demografici, ostetrici e perioperatori saranno presentati come media (DS) o mediana [range interquartile]. I confronti tra i gruppi saranno valutati utilizzando il test t non appaiati e il test U di Mann-Whitney, ove appropriato. All'interno del gruppo prima vs. dopo le modifiche dell'esposizione ai FANS saranno valutate utilizzando il test t appaiato e il test dei ranghi con segno di Wilcoxon, ove appropriato. Verrà calcolata anche la variazione percentuale rispetto al basale per ciascun PFA, TEG e parametro di laboratorio.

Giustificazione della dimensione del campione: sono disponibili dati limitati sull'effetto di ketorolac sugli studi quantitativi sulla coagulazione, in particolare nella popolazione ostetrica. Sulla base dei dati disponibili di uno studio precedente che ha esaminato l'inibizione piastrinica di analgesici non oppioidi, un tempo di chiusura PFA ≥173 secondi può essere utilizzato per classificare l'inibizione piastrinica. Utilizzando i suddetti dati sul tempo di chiusura del PFA indotto dall'adrenalina, i ricercatori stimano che, prima e dopo l'esposizione al ketorolac, rispettivamente il 25% e il 70% dei pazienti mostrerebbero tempi di chiusura del PFA prolungati. Con un errore alfa di 0,05 e un errore beta di 0,8, i ricercatori hanno stimato che un campione di 18 pazienti per gruppo fornirebbe l'80% di potenza. Ulteriori studi hanno esaminato l'effetto del ketorolac sull'aggregometria piastrinica. L'aggregometria piastrinica rispetto al collagene è stata ridotta nel gruppo ketorolac dai dati preoperatori a quelli post-studio (dal 90,8% +/- 7,6% al 60,5% +/- 32,5%; P <0,01). Con un errore alfa di 0,05 e un errore beta di 0,8, i ricercatori hanno stimato che una dimensione del campione di 19 pazienti per gruppo fornirebbe l'80% di potenza.