本態性振戦におけるプロプラノロールとプリミドンの振戦調節機構の病態生理

背景: ET は最も一般的な運動障害ですが、その病態生理学はまだ完全には説明されていません。 中枢神経系の機能研究は、小脳 - 視床 - 皮質ネットワーク内の振動活動がETの病態生理学において重要な役割を果たしていることを示しています。 この振動活動の起源と、その形成または変調における一次運動皮質の潜在的な役割は不明のままです。 神経病理学的研究では、ET 患者の小脳に変性構造変化が見られました。 プロプラノロールとプリミドンは、ET の第一選択療法であり、米国神経学会の最新のガイドラインによるレベル A の推奨事項で ET を治療するための唯一の薬です。 プロプラノロールはベータ遮断薬クラスの薬であり、プリミドンはバルビツレートです。 ET 患者における効果の確固たる証拠があるにもかかわらず、その中枢作用のメカニズムはまだ完全には理解されていません。 プロプラノロールは、骨格筋および筋紡錘の末梢ベータ 2 アドレナリン受容体と、中枢のベータ アドレナリン受容体およびセロトニン受容体を介して、その治療作用を仲介すると考えられています。 経口摂取後、プリミドンは部分的にフェニルエチルマロンアミド (PEMA) とフェノバルビタールに代謝されます。 PEMAには抗振戦活性がないことが研究で示されていますが、プリミドンは、フェノバルビタール単独よりも振戦を緩和するのにはるかに効果的です. さらに、プリミドンの抗振戦効果は、その代謝産物であるフェノバルビタールが生成されるよりも早く起こることが示されています。 これは、代謝されないプリミドン化合物が抗振戦活性を有するためか、または PEMA とフェノバルビタールの相乗作用による可能性があります。 抗振戦活性と血清中のプリミドンまたはフェノバルビタールの濃度との間に関連性は見出されていません。 フェノバルビタール活性は、γ-アミノ酪酸 (GABA) A 受容体への結合を介して媒介されることがよく知られていますが、代謝されていないプリミドンの作用機序はよくわかっていません。

目的: TMS を使用して ET におけるプリミドンおよびプロプラノロール作用のメカニズムを研究すること。 研究者らは、ET を減少させることが示されている薬剤の作用機序を研究することで、ET 病態生理学の理解をさらに深めることができると考えています。 小脳は ET の病態生理に関与すると考えられているため、EBCC パラダイムを使用して ET 患者の小脳機能障害を評価し、小脳機能障害がプロプラノロールとプリミドンの有効性に影響するかどうかを示します。

患者および包含/除外基準: 50 人の患者が錐体外路障害の外来診療所から募集されます。 振戦の分類に関する最新のコンセンサスステートメントに従って行われたETの診断を受けた患者のみ、およびプロプラノロールまたはプリミドンで開始される患者のみが含まれます。 TMS の除外基準が使用されます。 発作または精神疾患の病歴がある患者、心臓ペースメーカーを使用している患者、頭部に金属材料を使用している患者（口腔内の歯科材料を除く）、または投薬ポンプを使用している患者および妊娠中の女性は、研究から除外されます。

研究プロトコル：プロプラノロールまたはプリミドンで治療された患者は、治療前および治療開始後3〜6か月で研究されます。 患者は、研究に含まれている間、中枢神経系に作用する新しい薬を開始することはできません。 振戦は、TETRASスケールを使用して臨床的に評価され、EMGおよび加速度計の記録によって評価されます。 肯定的な治療反応は、振戦振幅の 30% 以上の減少として定義されます。 ベースラインで、小脳機能は SARA スケールで臨床的に評価され、EBCC パラダイムを使用して電気生理学的に評価されます。 TMS は、運動皮質の興奮性を研究するために使用されます。

方法:

筋電図による加速度測定：振戦（頻度と振幅）は、加速度測定を使用して被験者で客観的に評価されます。 三軸加速度計は、両側の第 3 中手骨に取り付けられます。 同時にEMGが記録されます。 バイポーラ Ag/AgCl 表面 EMG 電極は、橈側手根屈筋と橈側手根伸筋の両側に配置されます。 被験者が肘掛け椅子/車椅子に座っているか、病院のベッドに横たわっている間に、筋電図検査と加速度計が記録されます (a) 安静位置 (b) 腕を伸ばした状態 (姿勢状態) (c) 500 g の重りを取り付けた姿勢状態手に（重量負荷）および（d）目標指向のタスク（アクション）を実行している間。

経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ） 単相波形を有するＭａｇｓｔｉｍ ２００２磁気刺激装置（Ｍａｇｓｔｉｍ Ｃｏｍｐａｎｙ、カーマーゼンシャー、ウェールズ、英国）を使用して、単一ＴＭＳパルスを印加する。 ダブル TMS パルスの場合、Bistim モジュールに接続された 2 つの Magstim 2002 刺激装置が使用されます。 刺激装置は、標準のフィギュア 8 コイルに接続されます。 コイルは頭蓋骨の接線方向に、頭皮の「ホットスポット」ポイントの上に配置され、ハンドルは矢状面に対して約 45 ° の角度で後方に向けられます。 ホットスポット ポイントは、刺激部位として定義され、反対側の短母指外転筋 (APB) に記録された最大の運動誘発電位 (MEP) が得られます。 ホットスポット ポイントは、目視検査によって検出されます。 APB 筋肉の MEP 振幅は、EMG で測定されます。

瞬目古典的条件付け (EBCC) パラダイムは、条件付き (CS) と無条件刺激 (US) の対の提示が条件付き瞬目反応 (CR) 10,42 の生成につながる連想運動学習のプロトコルです。 CS は、周波数が 2000 Hz で、被験者の聴覚閾値よりも 50 ～ 70 dB 高い強度 (ただし、少なくとも 80 dB) のトーンであり、持続時間は 400 ミリ秒で、バイノーラル ヘッドフォンを介して両側で提示されます。 無条件の刺激は、経皮的眼窩上神経電気刺激によって、一対の Ag-AgCl カップ電極を介して、眼窩上孔の上にカソードを、2 cm 上にアノードを介して送達されます。 眼窩上神経の経皮的電気刺激は 200 マイクロ秒持続し、CS の終了の 200 マイクロ秒前に開始されるため、刺激は同時に終了します。 まばたきは、眼輪筋の上に両側に配置されたEMG電極で記録されます。 テストは7セットで構成されます。 最初の 6 セットでは、対になった条件付き無条件刺激を使用した 9 つの試験、米国のみを使用した 1 つの試験、および CS のみを使用した 1 つの試験があります。 第七節では、CSのみの11回の試行が与えられます。 個々のテストの間には、慣れができるだけ小さくなるように、ランダムな間隔 (10 秒から 30 秒) があります。

統計分析: データ分布または反復測定 ANOVA に応じて、パラメトリックまたはノンパラメトリックの 2 つの関連サンプル T 検定を使用して、治療前後の臨床および TMS 測定値を比較します。 回帰分析は、治療に対する反応の人口統計学的、臨床的、および電気生理学的予測因子を決定するために使用されます。

ET 患者では、ベースラインの電気生理学的パラメーターは、プロプラノロールまたはプリミドンを服用している間に改善する患者 (レスポンダー) と、これらの薬剤のいずれかを服用している間に改善しない患者 (ノンレスポンダー) の間で異なるという仮説が研究者によって立てられています。 プロプラノロールとプリミドンは、レスポンダー間で電気生理学的パラメーターに異なるパターンの変化を引き起こします。 振戦の意図的構成要素は、通常、振戦の他の構成要素よりも低い程度で治療に反応し、小脳機能障害と関連していると報告されているため、研究者は、小脳機能障害が患者の治療に対する反応と負の相関があると仮定しています。