Patofyziologie třesu modulujících mechanismů propranololu a primidonu u esenciálního třesu

Východiska: Přestože je ET nejčastější pohybovou poruchou, její patofyziologie není dosud plně objasněna. Funkční studie centrálního nervového systému ukázaly, že oscilační aktivita v rámci cerebello-thalamo-kortikálních sítí hraje klíčovou roli v patofyziologii ET. Původ této oscilační aktivity a potenciální role primární motorické kůry při její tvorbě nebo modulaci zůstává neznámá. Neuropatologické studie zjistily degenerativní strukturální změny v mozečku pacientů s ET. Propranolol a primidon jsou terapie první linie pro ET a jediné léky pro léčbu ET s úrovní doporučení A podle nejnovějších pokynů Americké akademie neurologie. Propranolol je skupina beta-blokátorů a primidon je barbiturát. Navzdory solidním důkazům o jejich účinnosti u pacientů s ET nejsou mechanismy jejich centrálního účinku dosud plně pochopeny. Předpokládá se, že propranolol zprostředkovává svůj terapeutický účinek prostřednictvím periferních beta-2 adrenergních receptorů kosterních svalů a svalových vřetének a prostřednictvím centrálních beta-adrenergních a serotoninergních receptorů. Po perorálním podání je primidon částečně metabolizován na fenylethylmalonamid (PEMA) a fenobarbital. I když studie ukázaly, že PEMA nemá protitřesovou aktivitu, primidon je mnohem účinnější při zmírňování třesu než samotný fenobarbital. Kromě toho bylo prokázáno, že antitremorový účinek primidonu nastává dříve, než vzniká jeho metabolit fenobarbital. To může být způsobeno tím, že nemetabolizovaná primidonová sloučenina má antitremorovou aktivitu, nebo synergickou aktivitou PEMA a fenobarbitalu. Nebyla nalezena žádná souvislost mezi antitremorovou aktivitou a koncentrací primidonu nebo fenobarbitalu v séru. Zatímco je dobře známo, že aktivita fenobarbitalu je zprostředkována vazbou na receptory kyseliny gama-aminomáselné (GABA) A, mechanismus účinku nemetabolizovaného primidonu není dobře znám.

Cíl: Studium mechanismů působení primidonu a propranololu u ET s využitím TMS. Výzkumníci se domnívají, že studium mechanismů účinku léků, u kterých bylo prokázáno, že snižují ET, může dále zlepšit porozumění patofyziologii ET. Protože se předpokládá, že mozeček je zapojen do patofyziologie ET, bude paradigma EBCC použito k hodnocení cerebelární dysfunkce u pacientů s ET a k prokázání, zda cerebelární dysfunkce ovlivňuje účinnost propranololu a primidonu.

Pacienti a kritéria pro zařazení/vyloučení: Z ambulance bude přijato 50 pacientů pro extrapyramidové poruchy. Zařazeni budou pouze pacienti s diagnózou ET stanovenou podle nejnovějšího konsenzuálního prohlášení o klasifikaci třesů a pouze pacienti, u kterých bude zahájena léčba propranololem nebo primidonem. Budou použita kritéria vyloučení pro TMS. Ze studie budou vyloučeni pacienti s anamnézou záchvatů nebo duševních onemocnění, pacienti s kardiostimulátorem, kovovým materiálem v hlavě (kromě zubního materiálu v ústech) nebo s pumpičkou na léky a těhotné ženy.

Protokol studie: Pacienti léčení propranololem nebo primidonem budou vyšetřeni před léčbou a 3 - 6 měsíců po zahájení léčby. Během zařazení do studie nebude pacientům povoleno zahájit jakoukoli novou medikaci s účinkem na centrální nervový systém. Tremor bude hodnocen klinicky pomocí stupnice TETRAS a pomocí EMG a akcelerometrických záznamů. Pozitivní odpověď na léčbu bude definována jako 30% nebo více snížení amplitudy třesu. Na začátku bude cerebelární funkce hodnocena klinicky pomocí stupnice SARA a elektrofyziologicky pomocí paradigmatu EBCC. TMS bude použit ke studiu excitability motorické kůry.

Metody:

Akcelerometrie s elektromyografií: Tremor (frekvence a amplituda) bude objektivně hodnocen u subjektů s akcelerometrií. Ke 3. záprstní kosti bude bilaterálně připojen triaxiální akcelerometr. Současně bude zaznamenáno EMG. Bipolární Ag / AgCl povrchové EMG elektrody budou umístěny bilaterálně přes m. flexor carpi radialis a extensor carpi radialis. Elektromyografie a akcelerometrie budou zaznamenávány, zatímco subjekty budou sedět v křesle/invalidním křesle nebo ležet na nemocničním lůžku (a) v klidové poloze (b) s nataženýma rukama (posturální stav) (c) v posturálním stavu s připojeným závažím 500 g do ruky (závaží) a (d) při provádění cíleného úkolu (akce).

Transkraniální magnetická stimulace (TMS) Jednotlivé pulzy TMS budou aplikovány pomocí magnetického stimulátoru Magstim 2002 s monofázickým průběhem (Magstim Company, Carmarthenshire, Wales, Velká Británie). Pro dvojité TMS pulzy budou použity dva stimulátory Magstim 2002 spojené s modulem Bistim. Stimulátory budou připojeny ke standardní cívce 8. Cívka bude umístěna tečně k lebce a nad bodem 'hotspot' na temeni hlavy, s rukojetí směřující dozadu pod úhlem ~ 45° vzhledem k sagitální rovině. Bod aktivního bodu je definován jako místo stimulace vedoucí k největším motorickým evokovaným potenciálům (MEP) zaznamenaným na kontralaterálním svalu abductor pollicis brevis (APB). Vizuální kontrolou bude nalezen hotspot. Amplituda MEP ve svalu APB bude měřena pomocí EMG.

Paradigma klasického podmiňování mrknutím (EBCC) je protokol asociativního motorického učení, ve kterém párová prezentace podmíněného (CS) a nepodmíněného podnětu (US) vede k produkci podmíněné odpovědi mrknutí (CR) 10,42. CS bude tón s frekvencí 2000 Hz a silou o 50-70 dB vyšší než je práh slyšení subjektu (ale nejméně 80 dB) a trváním 400 milisekund, který bude prezentován bilaterálně prostřednictvím binaurálních sluchátek. Nepodmíněný stimul bude vydán perkutánní elektrickou stimulací nadočnicového nervu prostřednictvím páru Ag-AgCl pohárkových elektrod s katodou nad supraorbitálním otvorem a anodou 2 cm nad. Perkutánní elektrická stimulace nadočnicového nervu bude trvat 200 mikrosekund a začne 200 mikrosekund před koncem CS, takže stimuly budou společně ukončeny. Blikání bude zaznamenáno elektrodami EMG umístěnými bilaterálně nad svaly orbicularis oculi. Test se bude skládat ze sedmi sad. V prvních šesti sadách bude devět pokusů se spárovanými podmíněně nepodmíněnými stimuly, jeden pokus s jediným US a jeden pokus pouze s CS. V sedmé sekci bude dáno jedenáct zkoušek pouze CS. Mezi jednotlivými testy bude náhodný interval (od 10s do 30s), aby habituace byla co nejmenší.

Statistická analýza: Klinická a TMS měření před a po léčbě budou porovnána pomocí parametrického nebo neparametrického T-testu se dvěma vzorky v závislosti na distribuci dat nebo ANOVA opakovaných měření. Regresní analýzy budou použity ke stanovení demografických, klinických a elektrofyziologických prediktorů odpovědi na léčbu.

Vyšetřovatelé předpokládají, že u pacientů s ET se základní elektrofyziologické parametry budou lišit mezi pacienty, kteří se zlepší při užívání propranololu nebo primidonu (respondenti), a pacienty, kteří se nezlepší při užívání některého z těchto léků (nereagující). Propranolol a primidon způsobí různé změny v elektrofyziologických parametrech mezi respondenty. Protože záměrná složka akčního třesu obvykle reaguje na léčbu v menší míře než jiné složky třesu a je uváděno, že je spojena s cerebelární dysfunkcí, vědci předpokládají, že cerebelární dysfunkce bude negativně korelovat s reakcí pacienta na léčbu.