Propranololin ja primidonin vapinaa säätelevien mekanismien patofysiologia välttämättömässä vapinassa

Tausta: Vaikka ET on liikehäiriöistä yleisin, sen patofysiologiaa ei ole vielä täysin selitetty. Keskushermoston toiminnalliset tutkimukset ovat osoittaneet, että värähtelevä aktiivisuus aivo-talamo-kuoren verkostoissa on avainrooli ET:n patofysiologiassa. Tämän värähtelevän aktiivisuuden alkuperä ja primaarisen motorisen aivokuoren mahdollinen rooli sen muodostumisessa tai modulaatiossa on edelleen tuntematon. Neuropatologisissa tutkimuksissa havaittiin rappeuttavia rakenteellisia muutoksia ET-potilaiden pikkuaivoissa. Propranololi ja primidoni ovat ensilinjan ET-hoitoja ja ainoat lääkkeet ET:n hoitoon A-tason suositusten mukaisesti American Academy of Neurologyn uusimpien ohjeiden mukaisesti. Propranololi on beetasalpaajaluokka ja primidoni on barbituraatti. Huolimatta vankkaista todisteista niiden tehokkuudesta ET-potilailla, niiden keskeisen toiminnan mekanismeja ei vielä täysin ymmärretä. Propranololin uskotaan välittävän terapeuttista vaikutustaan ​​luurankolihasten ja lihasten karan perifeeristen beeta-2-adrenergisten reseptorien sekä keskushermoston beeta-adrenergisten ja serotoninergisten reseptorien kautta. Suun kautta otettuna primidoni metaboloituu osittain fenyylietyylimalonamidiksi (PEMA) ja fenobarbitaaliksi. Vaikka tutkimukset ovat osoittaneet, että PEMA:lla ei ole vapinaa estävää vaikutusta, primidoni lievittää vapinaa paljon tehokkaammin kuin fenobarbitaali yksinään. Lisäksi on osoitettu, että primidonin vapinaa estävä vaikutus ilmaantuu nopeammin kuin sen metaboliitti fenobarbitaali muodostuu. Tämä voi johtua metaboloitumattomasta primidoniyhdisteestä, jolla on vapinaa estävää vaikutusta, tai PEMA:n ja fenobarbitaalin synergistisesta aktiivisuudesta. Vapinaa estävän vaikutuksen ja seerumin primidonin tai fenobarbitaalin pitoisuuden välillä ei ole havaittu yhteyttä. Vaikka fenobarbitaaliaktiivisuuden tiedetään välittyvän gamma-aminovoihappo (GABA) A -reseptoreihin sitoutumisen kautta, metaboloitumattoman primidonin vaikutusmekanismi tunnetaan huonosti.

Tavoitteet: Tutkia primidonin ja propranololin vaikutusmekanismeja ET:ssä TMS:n avulla. Tutkijat uskovat, että ET-patofysiologian ymmärtämistä voidaan edelleen parantaa tutkimalla sellaisten lääkkeiden vaikutusmekanismeja, joiden on osoitettu vähentävän ET:tä. Koska pikkuaivojen uskotaan olevan osallisena ET-patofysiologiassa, EBCC-paradigmaa käytetään ET-potilaiden pikkuaivojen toimintahäiriön arvioimiseen ja sen osoittamiseen, vaikuttaako pikkuaivojen toimintahäiriö propranololin ja primidonin tehokkuuteen.

Potilaat ja sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit: 50 potilasta rekrytoidaan ekstrapyramidaalisten häiriöiden poliklinikalta. Mukaan otetaan vain potilaat, joilla on ET-diagnoosi tehty vapinan luokittelua koskevan uusimman konsensuslausunnon mukaisesti, ja vain potilaat, joille aloitetaan propranololi tai primidoni. TMS:n poissulkemiskriteereitä käytetään. Tutkimuksesta suljetaan pois potilaat, joilla on ollut kouristuskohtauksia tai mielenterveysongelmia, potilaat, joilla on sydämentahdistin, metallimateriaalia päässä (paitsi hammasmateriaalia suussa) tai joilla on lääkepumput ja raskaana olevat naiset.

Tutkimusprotokolla: Propranololilla tai primidonilla hoidettuja potilaita tutkitaan ennen hoitoa ja 3-6 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen. Potilaat eivät saa aloittaa mitään uutta keskushermostoon vaikuttavaa lääkitystä ollessaan mukana tutkimuksessa. Vapina arvioidaan kliinisesti TETRAS-asteikolla sekä EMG- ja kiihtyvyysmittauksilla. Positiivinen hoitovaste määritellään 30 % tai enemmän vapinaamplitudin laskuksi. Alkuvaiheessa pikkuaivojen toiminta arvioidaan kliinisesti SARA-asteikolla ja elektrofysiologisesti käyttämällä EBCC-paradigmaa. TMS:ää käytetään motorisen aivokuoren kiihottumisen tutkimiseen.

Menetelmät:

Kiihtyvyysmittaus elektromyografialla: Vapina (taajuus ja amplitudi) arvioidaan kohteissa objektiivisesti kiihtyvyysmittauksella. Kolmiakselinen kiihtyvyysanturi kiinnitetään kolmanteen metakarpaaliluun kahdenvälisesti. Samalla nauhoitetaan EMG. Bipolaariset Ag/AgCl-pinnan EMG-elektrodit asetetaan flexor carpi radialis- ja extensor carpi radialis -lihaksen päälle molemmin puolin. Elektromyografia ja kiihtyvyysmittaus tallennetaan, kun koehenkilö istuu nojatuolissa/pyörätuolissa tai makaa sairaalasängyssä (a) lepoasennossa (b) kädet ojennettuina (asentotila) (c) asennossa 500 g:n massa kiinnitettynä käteen (painokuormitus) ja (d) suoritettaessa tavoitteellista tehtävää (toimintaa).

Transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS) Yksittäisiä TMS-pulsseja käytetään Magstim 2002 -magneettistimulaattorilla, jossa on yksivaiheinen aaltomuoto (Magstim Company, Carmarthenshire, Wales, UK). Kaksois-TMS-pulsseissa käytetään kahta Bistim-moduuliin yhdistettyä Magstim 2002 -stimulaattoria. Stimulaattorit liitetään tavalliseen 8-kelaan. Kierukka sijoitetaan tangentiaalisesti kalloa vasten ja päänahan "hotspot"-pisteen yläpuolelle siten, että kahva osoittaa taaksepäin ~ 45°:n kulmassa sagitaalitasoon nähden. Hotspot-piste määritellään stimulaatiopaikaksi, joka tuottaa suurimmat motoriset herätepotentiaalit (MEP) kontralateraalisen abductor pollicis brevis (APB) -lihaksen yli. Hotspot-piste löydetään silmämääräisellä tarkastuksella. APB-lihaksen MEP-amplitudi mitataan EMG:llä.

Silmänräpäyksen klassinen ehdoin (EBCC) paradigma on assosiatiivisen motorisen oppimisen protokolla, jossa ehdollisen (CS) ja ehdollisen ärsykkeen (US) parillinen esittäminen johtaa ehdollisen silmänräpäyksen vasteen (CR) tuottamiseen 10,42. CS on ääni, jonka taajuus on 2000 Hz ja jonka voimakkuus on 50-70 dB korkeampi kuin kohteen kuulokynnys (mutta vähintään 80 dB) ja jonka kesto on 400 millisekuntia ja joka esitetään kahdenvälisesti binauraalisten kuulokkeiden kautta. Ehdollinen ärsyke välitetään perkutaanisella supraorbitaalisen hermon sähköstimulaatiolla Ag-AgCl-kuppielektrodiparin kautta katodin ollessa supraorbitaalisen aukon päällä ja anodi 2 cm sen yläpuolella. Supraorbitaalisen hermon perkutaaninen sähköinen stimulaatio kestää 200 mikrosekuntia ja alkaa 200 mikrosekuntia ennen CS:n loppua, jotta ärsykkeet päättyvät samanaikaisesti. Räpyttely tallennetaan EMG-elektrodilla, jotka on sijoitettu molemmin puolin orbicularis oculi -lihasten päälle. Testi koostuu seitsemästä sarjasta. Ensimmäisessä kuudessa sarjassa on yhdeksän koetta parillisilla ehdollisilla ja ehdoittamattomilla ärsykkeillä, yksi ainoalla yhdysvalloilla ja yksi vain CS:llä. Seitsemännessä osassa annetaan yksitoista vain CS:n koetta. Yksittäisten testien joukossa tulee olemaan satunnainen aikaväli (10 s - 30 s), jotta tottuminen on mahdollisimman pieni.

Tilastollinen analyysi: Kliinisiä ja TMS-mittauksia ennen hoitoa ja sen jälkeen verrataan parametrisella tai ei-parametrisella kahden toisiinsa liittyvän näytteen T-testillä riippuen tietojen jakautumisesta tai toistuvista mittauksista ANOVA. Regressioanalyysejä käytetään demografisten, kliinisten ja elektrofysiologisten hoitovasteen ennustajien määrittämiseen.

Tutkijat olettavat, että ET-potilailla elektrofysiologiset perusparametrit vaihtelevat niiden potilaiden välillä, jotka paranevat propranololin tai primidonin käytön aikana (vastepotilaat), ja potilaiden välillä, jotka eivät parane minkään näistä lääkkeistä otetessaan (ei-vasteiset). Propranololi ja primidoni aiheuttavat erilaisen muutoskuvion elektrofysiologisissa parametreissa vasteen saaneiden keskuudessa. Koska toimintavapinan tarkoituskomponentti reagoi yleensä hoitoon vähemmän kuin muut vapinan komponentit ja sen on raportoitu liittyvän pikkuaivojen toimintahäiriöön, tutkijat olettavat, että pikkuaivojen toimintahäiriö korreloi negatiivisesti potilaan hoitovasteen kanssa.