Fisiopatología de los mecanismos moduladores del temblor de propranolol y primidona en el temblor esencial

Antecedentes: aunque el TE es el más común de los trastornos del movimiento, su fisiopatología aún no se ha explicado por completo. Los estudios funcionales del sistema nervioso central han demostrado que la actividad oscilatoria dentro de las redes cerebelo-tálamo-corticales juega un papel clave en la fisiopatología de la ET. Se desconoce el origen de esta actividad oscilatoria y el papel potencial de la corteza motora primaria en su formación o modulación. Estudios neuropatológicos encontraron cambios estructurales degenerativos en el cerebelo de pacientes con TE. El propranolol y la primidona son las terapias de primera línea para la TE y los únicos medicamentos para tratar la TE con recomendaciones de nivel A según las últimas guías de la Academia Estadounidense de Neurología. El propranolol es una clase de medicamento betabloqueante y la primidona es un barbitúrico. A pesar de la sólida evidencia de su efectividad en pacientes con TE, los mecanismos de su acción central aún no se comprenden completamente. Se cree que el propranolol media su acción terapéutica a través de los receptores beta-2 adrenérgicos periféricos de los músculos esqueléticos y los husos musculares ya través de los receptores beta-adrenérgicos y serotoninérgicos centrales. Después de la ingesta oral, la primidona se metaboliza parcialmente a feniletilmalonamida (PEMA) y fenobarbital. Aunque los estudios han demostrado que PEMA no tiene actividad antitemblor, la primidona es mucho más eficaz para aliviar el temblor que el fenobarbital solo. Además, se ha demostrado que el efecto antitemblor de la primidona se produce antes de que se produzca su metabolito fenobarbital. Esto puede deberse a que el compuesto de primidona no metabolizado tiene una actividad anti-temblor o debido a la actividad sinérgica de PEMA y fenobarbital. No se ha encontrado asociación entre la actividad anti-temblor y la concentración de primidona o fenobarbital en el suero. Si bien se sabe que la actividad del fenobarbital está mediada por la unión a los receptores A del ácido gamma-aminobutírico (GABA), el mecanismo de acción de la primidona no metabolizada es poco conocido.

Objetivos: Estudiar los mecanismos de acción de primidona y propranolol en TE con el uso de TMS. Los investigadores creen que estudiar los mecanismos de acción de los medicamentos que han demostrado reducir la ET puede mejorar aún más la comprensión de la fisiopatología de la ET. Dado que se cree que el cerebelo está involucrado en la fisiopatología de la ET, el paradigma EBCC se utilizará para evaluar la disfunción cerebelosa en pacientes con ET y para mostrar si la disfunción cerebelosa influye en la eficacia del propranolol y la primidona.

Pacientes y criterios de inclusión/exclusión: Cincuenta pacientes serán reclutados de la consulta externa para trastornos extrapiramidales. Solo se incluirán pacientes con diagnóstico de TE realizado de acuerdo con la declaración de consenso más reciente sobre la clasificación de temblores y solo pacientes que comenzarán con propranolol o primidona. Se utilizarán criterios de exclusión para TMS. Se excluirán del estudio los pacientes con antecedentes de convulsiones o enfermedad mental, pacientes con marcapasos cardíaco, material metálico en la cabeza (excepto material dental en la boca), o con bombas de medicación y mujeres embarazadas.

Protocolo de estudio: Los pacientes tratados con propranolol o primidona serán estudiados antes del tratamiento y 3 a 6 meses después del inicio del tratamiento. Los pacientes no podrán iniciar ningún medicamento nuevo con acción sobre el sistema nervioso central, mientras estén incluidos en el estudio. El temblor se evaluará clínicamente utilizando la escala TETRAS y mediante registros de EMG y acelerometría. La respuesta positiva al tratamiento se definirá como una disminución del 30 % o más en la amplitud del temblor. Al inicio, la función cerebelosa se evaluará clínicamente con la escala SARA y electrofisiológicamente utilizando el paradigma EBCC. TMS se utilizará para estudiar la excitabilidad de la corteza motora.

Métodos:

Acelerometria con electromiografía: El temblor (frecuencia y amplitud) será evaluado objetivamente en los sujetos con acelerometría. Se conectará un acelerómetro triaxial al tercer hueso metacarpiano bilateralmente. Simultáneamente se registrará el EMG. Los electrodos EMG de superficie bipolar Ag/AgCl se colocarán sobre el músculo flexor radial del carpo y el músculo extensor radial del carpo de forma bilateral. La electromiografía y la acelerometría se registrarán mientras los sujetos estén sentados en un sillón/silla de ruedas o acostados en una cama de hospital (a) en posición de reposo (b) con los brazos extendidos (condición postural) (c) en la condición postural con una masa de 500 g adjunta a la mano (carga de peso) y (d) mientras realiza una tarea dirigida a un objetivo (acción).

Estimulación magnética transcraneal (TMS) Se aplicarán pulsos únicos de TMS utilizando el estimulador magnético Magstim 2002 con forma de onda monofásica (Magstim Company, Carmarthenshire, Gales, Reino Unido). Para pulsos dobles de TMS se utilizarán dos estimuladores Magstim 2002 conectados con el módulo Bistim. Los estimuladores se conectarán a una bobina estándar en forma de 8. La bobina se colocará tangencialmente al cráneo y sobre el punto de "punto de acceso" en el cuero cabelludo, con el mango apuntando hacia atrás en un ángulo de ~ 45 ° con respecto al plano sagital. El punto de acceso se define como el sitio de estimulación que da como resultado los potenciales motores evocados (MEP) más grandes registrados sobre el músculo abductor corto del pulgar contralateral (APB). Se encontrará un punto de acceso mediante inspección visual. La amplitud de MEP en el músculo APB se medirá con EMG.

El paradigma del condicionamiento clásico de parpadeo (EBCC) es un protocolo de aprendizaje motor asociativo en el que la presentación pareada de un estímulo condicionado (CS) y un estímulo incondicionado (US) conduce a la producción de una respuesta condicionada de parpadeo (CR) 10,42. El CS será un tono con una frecuencia de 2000 Hz y una fuerza de 50-70 dB superior al umbral de audición del sujeto (pero al menos 80 dB) y una duración de 400 milisegundos que se presentará de forma bilateral a través de auriculares binaurales. El estímulo no condicionado se administrará mediante estimulación eléctrica del nervio supraorbitario percutáneo a través de un par de electrodos de copa Ag-AgCl con el cátodo sobre el agujero supraorbitario y el ánodo 2 cm por encima. La estimulación eléctrica percutánea del nervio supraorbitario tendrá una duración de 200 microsegundos y se iniciará 200 microsegundos antes del final de la EC para que los estímulos co-terminarán. El parpadeo se registrará con electrodos EMG colocados bilateralmente sobre los músculos orbicularis oculi. La prueba constará de siete sets. En los primeros seis conjuntos, habrá nueve pruebas con estímulos condicionados-incondicionados emparejados, una prueba con solo EE. UU. y una prueba con solo CS. En el séptimo apartado se darán once ensayos de solo CS. Entre las pruebas individuales, habrá un intervalo aleatorio (de 10 a 30 s), para que la habituación sea la menor posible.

Análisis estadístico: las medidas clínicas y de TMS antes y después del tratamiento se compararán mediante la prueba T paramétrica o no paramétrica de dos muestras relacionadas, según la distribución de datos o ANOVA de medidas repetidas. Se utilizarán análisis de regresión para determinar los predictores demográficos, clínicos y electrofisiológicos de la respuesta al tratamiento.

Los investigadores plantean la hipótesis de que en los pacientes con ET, los parámetros electrofisiológicos iniciales diferirán entre los pacientes que mejoran mientras toman propranolol o primidona (respondedores) y los pacientes que no mejoran mientras toman cualquiera de estos medicamentos (no respondedores). Propranolol y primidona causarán un patrón diferente de cambio en los parámetros electrofisiológicos entre los respondedores. Dado que el componente de intención del temblor de acción generalmente responde al tratamiento en menor grado que otros componentes del temblor y se informa que está asociado con disfunción cerebelosa, los investigadores plantean la hipótesis de que la disfunción cerebelosa se correlacionará negativamente con la respuesta del paciente al tratamiento.