末梢動脈疾患に対するカルノシン ((Car-PAD))

末梢動脈疾患 (PAD) は、下肢のアテローム性動脈硬化による閉塞によって引き起こされ、血流が減少し、間欠性跛行や重篤な四肢虚血につながります。 PAD は、足首の血圧と腕の血圧の比 (足関節上腕血圧指数 [ABI]) を計算することによって診断されます。 <0.90 の ABI は、脚のアテローム性動脈硬化症を示しています。 先進国および発展途上国の最近のデータによると、世界中で 2 億人以上、米国では約 1,200 万人が PAD を患っていると推定されています。 症候性および無症候性 PAD 患者の両方で、死亡率、罹患率、および生活の質の低下のリスクが高くなります。 2 型糖尿病 (T2D) の発生率の増加と人口の高齢化に伴い、PAD 患者の数は増加する可能性があります。 PAD は十分に認識されていない疾患であるため、現在、これらの患者の機能的パフォーマンスを改善するために利用できる医薬品はほとんどありません。 外科的血行再建術は利用可能な治療法ですが、移植片が失敗する可能性があり、これらの患者では狭窄が再発する可能性があります。

閉塞による組織の損失を適切に補償するために、現在重点を置いているのは、PAD患者の歩行能力と生活の質を改善できる虚血肢の治療的血管新生と動脈新生を増加させることです。 前臨床研究では、心不全患者に 6 か月間カルノシン (500 mg/日) を補給すると、プラセボ治療を受けた患者と比較して、6 分間歩行テスト (6MWT) でのパフォーマンスが向上することが示されています。 同様に、12 週間のカルノシン (2g/日) の補給は、肥満者の耐糖能異常を正常化し、インスリンレベルを低下させることが示されています. これらの用量で副作用は報告されていません。 カルノシン (β-アラニン-ヒスチジン) は、骨格筋、脳、および心臓に高濃度で存在するヒスチジルジペプチドです。 赤身の肉、鶏肉、七面鳥肉に含まれる食品成分です。 このジペプチドは、ATP 把握酵素であるカルノシン シンセターゼ 6 によって合成され、血清および腎臓のカルノシナーゼによって β-アラニンとヒスチジンに加水分解されます。 カルノシンには、反応性アルデヒドをクエンチし、金属を結合し、細胞内pHを緩衝する能力があります。 β-アラニンの補給が骨格筋のカルノシンレベルを増加させ、ヒトの運動能力を改善することが多くの研究で示されています. 後肢虚血 (HLI) のマウスモデルを用いた予備研究では、前処理と大腿動脈結紮後のカルノシンの補給の両方が、未処理マウスと比較して虚血肢の血流を増加させることを示しています。 機械的研究は、カルノシンの補給が、カルノシンで治療されたHLIマウスにおいて血管新生因子VEGFおよび内皮前駆細胞の動員を増加させることを示しています. 同様に、血管新生および血管新生因子 VEGF の主要調節因子である HIF-1α の安定化は、低酸素 C2C12 細胞 (マウス筋芽細胞) で増加します。

これらの前臨床研究と私たちの最初の観察に基づいて、治験責任医師は、カルノシン (1 g/日) を PAD 患者に 6 か月間補給すると、プラセボ治療を受けた患者と比較して歩行能力が向上するかどうかを調べます。 さらに、治験責任医師は、カルノシンの補給が無痛のトレッドミル歩行時間の能力と、PAD 患者の骨格筋における VEGF、HIF-1α、およびカルノシンのレベルを増加させるかどうかを調べます。