BFTAF高齢者スイッチ研究 (BFTAF)

バックグラウンド

ケニアは世界で 4 番目に HIV の負担が大きく、150 万人近くの人々が HIV とともに生きており、45 ～ 54 歳の年齢層で最も高い有病率が見られます。 PLHIV は ART への早期かつ幅広いアクセスにより長生きするため、PLHIV の人口はますます高齢化するでしょう。 現在のケニア国家ガイドラインと世界保健機関のガイドラインでは、TDF/3TC/DTG が成人の第一選択療法として推奨されています。 このレジメンは有効で、1 錠のレジメンとして利用でき、比較的忍容性が高く、特に若年層において妥当な安全性プロファイルを備えています。

心血管疾患、腎疾患、骨疾患などの複数の合併症が存在するため、高齢者の管理はより困難です。 TDF は、腎不全と骨粗鬆症/骨減少症の両方を引き起こすことが知られており、既存の腎疾患または骨粗鬆症の患者には推奨されません。 ガイドラインでは、TDF の開始前に腎機能を測定し、腎機能を継続的にモニタリングすることを推奨しています。これは、迅速な抗レトロウイルス療法 (ART) の開始に対する潜在的な障壁であり、リソースが限られた環境では常に利用可能または実行可能であるとは限りません。 骨ミネラル密度の測定は高価であり、リソースが限られた環境では日常的に実施されておらず、骨粗鬆症は骨折後にのみ検出されることがよくあります。 高齢患者は TDF の使用に禁忌がある可能性が高くなりますが、禁忌のある患者を特定することは行われていないか、費用がかかり、および/または治療の遅れにつながる可能性があります。 現在、多くの国で TDF に代わるものとしてアバカビル (ABC) が使用されていますが、これは高齢患者にとって特に懸念される心血管イベントのリスク増加と関連しており、B 型肝炎ウイルス (HBV) を治療しないという欠点があります。感染。

根拠

テノホビル アラフェナミド (TAF) は TDF のプロドラッグであり、その薬物動態により、TDF と比較してはるかに低い投与量と腎臓および骨への毒性の低減が可能になり、HBV の治療にも承認されています。 TDF から TAF への切り替えは、骨密度の改善と骨粗鬆症の回復に関連しています。

ビクテグラビルは非常に有効なインテグラーゼ阻害剤であり、ナイーブな患者および DTG/3TC/ABC ですでにウイルス抑制を受けている患者にとって、DTG に劣るものではありません。 臨床試験では、DTG/3TC/ABC と比較して、または DTG、エムトリシタビン (FTC) および TAF (DTG+FTC/TAF) を含むレジメンと比較して、B/F/TAF の方が薬物関連の有害事象の発生率が低いことも示されています。 B/F/TAF は 1 日 1 回 1 錠の錠剤であり、他の INSTI と共同処方された錠剤よりもはるかに小さく、患者にとって魅力的かもしれません。 B/F/TAF の利点は、すべての PLHIV にとって重要ですが、特に高齢者にとって重要です。

TAF、BIC、または DTG の使用に関連する体重増加の増加に関する新たなデータがあり、BFTAF で治療された PLHIV の心血管リスクの潜在的な増加および 2 型糖尿病の発症に関する懸念が生じる可能性があります。

TDF には脂質低下効果があることが知られており、脂質パラメータの増加と TDF から TAF への切り替えとの間に関連性があり、総コレステロールと高密度リポタンパク質 (HDL) の比率の変化に違いはありません。

小規模なレトロスペクティブ コホート分析では、ウイルス抑制 PLHIV を TDF から TAF に切り替えると、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のリスク スコアが増加することがわかりましたが、総コレステロールと HDL の比率には変化がありませんでした。 この研究の主な制限は、非スイッチャーの比較グループが含まれていなかったことであり、分析がASCVDリスクの既知の年齢による増加を適切に制御しているかどうかは明らかではありません. PLHIV を TDF から TAF に切り替えた別のレトロスペクティブ コホート分析では、同様に、低密度リポタンパク質と HDL の比率が増加することなく、脂質パラメーターが増加することがわかりました。 ASCVD リスク スコアは分析されませんでした。 TDF で開始された PLHIV と TAF を含むレジメンを比較したプロスペクティブ試験の事後分析では、96 週までに TAF 群の ASCVD リスクスコアがわずかではあるが有意に大きく増加したことがわかりましたが、リスクカテゴリー間の変化に差はありませんでした。

ARV未経験のPLHIVがTAF/FTC+DTG、TDF/FTC+DTG、またはTDF、FTCおよびエファビレンツ（EFV）の組み合わせのいずれかを受けるように無作為化されたADVANCE試験では、心血管疾患のリスクが高くなりました（ TDF/FTC/EFV と比較して TAF/FTC+DTG を使用した 48 週目の Framingham または QRISK スコア）ですが、DTG アーム内の TAF と TDF の間に統計的に有意なリスク差はありません。 この研究では、TAF/FTC+DTG で治療された参加者は、TDF/FTC+DTG で治療された参加者よりも 2 型糖尿病を発症するリスクが高いこともわかりました (QDiabetes リスクスコアに基づく)。

増加する高齢者 PLHIV に対する ARV レジメンを完全に比較した臨床試験や、レジメンに関連する脂質パラメーター、心血管リスク、または 2 型糖尿病のリスクの潜在的な変化を評価した研究は、これまでにありません。高齢者集団では BFTAF に切り替えます。 この知識のギャップに対処するために、高齢者 PLHIV の間で非盲検の非劣性スイッチ試験を実施することを提案します。

仮説

1. ウイルス学的に抑制された HIV-1 に感染した高齢者 (60 歳以上) の B/F/TAF への切り替えは、48 週間までにウイルス学的失敗を発症するリスクによって決定されるように、現在の ARV レジメンを継続することに対して非劣性です。
2. B/F/TAF への切り替えは、この高齢者集団の現在の ARV レジメンの継続と比較して、腰椎 BMD の増加をもたらす

主な目的

1. B/F/TAF への切り替えの非劣性を、現在の ARV レジメンの維持と比較して評価すること-RNAポリメラーゼ連鎖反応（PCR）が48週で50コピー/ ml以上
2. 二重エネルギーX線吸収測定法（DXA）で測定した48週間後の腰椎の骨ミネラル密度（BMD）の変化率に対する現在のARVレジメンの維持と比較したB/F/TAFの効果を評価する

研究デザイン

これは、第 IV 相、多施設、2 群、非盲検、無作為化試験であり、48 週間にわたり、ウイルスが抑制された HIV-1 に感染した高齢者における現在の ARV レジメンから B/F/TAF への切り替えの有効性と安全性を説明しています。少なくとも 24 週間 ART を受けており、ウイルス学的抑制 (HIV-1 RNA < 50 コピー/ml) を少なくとも 12 週間達成しており、以前にウイルス学的失敗が確認されていない (60 歳以上)。 参加者はベースラインで無作為化され、登録前のARVレジメンを維持するか、B / F / TAFに切り替えます。

この研究は、ケニアの 2 つの施設で実施されます。ケニヤッタ国立病院 (KNH、ケニア最大の教育および紹介病院) と、Jaramogi Oginga Odinga 教育および紹介病院 (JOOTRH、ケニアのニャンザ地域で最大の教育および紹介病院) です。 ）。 これらのサイトの外来 HIV クリニックは、現在、第一選択の ART を受けている 1,000 人を超える高齢患者を含む、合わせて 15,000 人を超える PLHIV に ART を提供しています (その 85% は、DTG または EFV のいずれかと組み合わせた TDF/3TC NRTI バックボーンを使用しており、現在 TAF を使用している患者はいません)。またはBIC）。

調査訪問は、スクリーニング、ベースライン、および 4、12、24、36、および 48 週に行われます (FDA スナップショット ウィンドウ内の HIV-1 RNA レベルを確認するために必要に応じて 4 週間の延長があります)。 HIV-1 RNAウイルス負荷は、スクリーニング時と4、12、24、および48週目に実行されます。 HIV-1 RNA が 50 コピー/ml 以上の場合、ウイルス学的失敗を確認するために、検出可能な結果から少なくとも 2 週間後に再検査が行われます。 反復 HIV-1 RNA の結果が ≥ 50 コピー/ml の場合、これはプロトコル定義のウイルス学的失敗 (PDVF) を確認し、500 コピー/ml 以上の反復ウイルス負荷に対して遺伝子型耐性試験を実施します。 腰椎および総股関節の DXA は、BMD モニタリング集団のベースラインおよび 24 週目と 48 週目に実施されます。 その他の定期的な研究調査には、分化クラスター 4 (CD4) カウント、全血球計算、血清クレアチニン (Cr)、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、HBsAg、空腹時脂質、空腹時血糖、および患者満足度アンケート (HIVTSQ) が含まれます。 ）。

参加者は、現在の ARV レジメンを継続するか、B/F/TAF に切り替えるために、コンピューター生成のランダム化シーケンスを使用してベースラインで 1:1 の比率でランダム化されます。

調査対象母集団

参加者数と参加者の選択

予想されるサンプルサイズは 516 人の参加者 (研究群あたり 258 人) であり、少なくとも 24 週間 ARV 療法を受けており、以前にウイルス学的失敗がない (2 つの連続した HIV-1 RNA ウイルス量が 50 コピー/ml 以上であると定義されている)少なくとも 2 週間)、ウイルス量が 50 コピー/ml 未満で少なくとも 12 週間、60 歳以上。 治療の失敗以外の理由でARVレジメンを変更した前歴がある患者は、すべての適格基準を満たしていれば、研究に参加できます。 約 740 人の患者をスクリーニングし、520 人の参加者を登録して、516 人の参加者のサンプルサイズを達成することを期待しています。 現在、2 つの研究施設で 1,000 人を超える高齢患者が第一選択の ARV 療法を受けています。 このグループのウイルス抑制率が 85% であると仮定すると (MoH、2019 年)、サンプル サイズ 516 の参加者を治療に登録するために、少なくとも 850 人の患者をスクリーニングに利用できます。 研究施設ごとの推定登録者数は次のとおりです。KNH、330。ジョート、190。

KNHに登録された参加者は、BMDモニタリング集団に入ります（BMD推定の有効性を低下させる可能性のある既存の状態を持つ参加者を除外した後）。

一次分析では、治験薬の少なくとも 1 回の投与を受ける無作為に割り当てられた参加者で構成される、治療意図暴露 (ITT-E) 集団のすべての参加者を使用します。

募集

参加者は、2 つの研究施設で定期的な外来 HIV ケアを受けている患者から募集されます。 書面によるインフォームド コンセントを提供する適格な参加者は、検査室調査 (HIV-1 RNA ウイルス量、全血球数、AST、ALT、血清 Cr、および HBsAg) をスクリーニングします。

スクリーニング調査後にすべての適格基準を満たす患者は、スクリーニングから28日以内に研究に登録されます。 登録訪問中、参加者は1：1の比率で無作為化され、現在のARVレジメンを継続するか、B / F / TAFに切り替えます。

KNHで研究に登録する参加者は、BMDモニタリング集団を構成し（BMD推定値の有効性を低下させる可能性のある既存の状態を持つ参加者を除外した後）、ベースラインの総股関節および腰椎DXAが実行されます。