Estudio de cambio de ancianos de BFTAF (BFTAF)

FONDO

Kenia tiene la cuarta mayor carga de VIH a nivel mundial con cerca de 1,5 millones de personas que viven con el VIH, con la prevalencia más alta observada en el grupo de edad de 45 a 54 años. A medida que las PVVIH vivan más tiempo con un acceso temprano y más amplio al TAR, tendremos una población de PVVIH que envejecerá cada vez más. Las Pautas Nacionales de Kenia y las pautas actuales de la Organización Mundial de la Salud recomiendan TDF/3TC/DTG como el régimen de primera línea preferido para adultos. Este régimen es eficaz, está disponible como régimen de un solo comprimido, es relativamente bien tolerado y tiene un perfil de seguridad razonable, particularmente en poblaciones más jóvenes.

El manejo de poblaciones de mayor edad es más desafiante debido a la presencia de múltiples comorbilidades que incluyen enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales y enfermedades óseas. Se sabe que el TDF causa tanto insuficiencia renal como osteoporosis/osteopenia, y no se recomienda para pacientes con enfermedad renal preexistente u osteoporosis. Las pautas recomiendan la medición de la función renal antes del inicio de TDF y el control continuo de la función renal, que es una barrera potencial para el inicio rápido de la terapia antirretroviral (TAR) y no siempre está disponible o es factible en entornos con recursos limitados. La medición de la densidad mineral ósea es costosa y no se lleva a cabo de manera rutinaria en entornos con recursos limitados y, a menudo, la osteoporosis solo se detecta después de una fractura. Los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener contraindicaciones para el uso de TDF, pero la identificación de aquellos con contraindicaciones no se hace o es costosa y/o puede resultar en un retraso en el tratamiento. La alternativa actual al TDF en muchos países es abacavir (ABC), que se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares que es una preocupación particular para los pacientes de edad avanzada, y tiene la desventaja de que no trata el virus de la hepatitis B (VHB). infección.

RAZÓN FUNDAMENTAL

Tenofovir alafenamida (TAF) es un profármaco de TDF cuya farmacocinética permite una dosificación mucho más baja y una menor toxicidad renal y ósea en comparación con TDF, y también está aprobado para tratar el VHB. El cambio de TDF a TAF se ha asociado con una mejora en la densidad mineral ósea y la reversión de la osteoporosis.

Bictegravir es un inhibidor de la integrasa altamente eficaz que no es inferior a DTG para pacientes sin tratamiento previo y aquellos que ya tienen supresión viral con DTG/3TC/ABC. Los ensayos clínicos también han mostrado tasas más bajas de eventos adversos relacionados con el medicamento con B/F/TAF en comparación con DTG/3TC/ABC o en comparación con un régimen que comprende DTG, emtricitabina (FTC) y TAF (DTG+FTC/TAF). B/F/TAF es una píldora de una sola tableta que se toma una vez al día y es mucho más pequeña que otras píldoras coformuladas por INSTI, un hecho que puede ser atractivo para los pacientes. Las ventajas de B/F/TAF son importantes para todas las PVVIH pero particularmente para la población anciana.

Hay datos emergentes sobre el aumento de peso asociado con el uso de TAF, BIC o DTG, lo que puede generar inquietudes sobre un posible aumento del riesgo cardiovascular y el desarrollo de diabetes tipo 2 para las PVVIH tratadas con BFTAF.

Se sabe que el TDF tiene efectos reductores de lípidos y existe una asociación entre el aumento de los parámetros de lípidos con un cambio de TDF a TAF, sin una diferencia en el cambio en la proporción de colesterol total a lipoproteína de alta densidad (HDL).

Un pequeño análisis de cohorte retrospectivo encontró que cambiar de TDF a TAF a las PVVIH con supresión viral se asoció con un aumento en la puntuación de riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), sin embargo, no hubo cambios en la proporción de colesterol total a HDL. Una limitación importante de este estudio fue que no incluyó un grupo de comparación de los que no cambiaron y no está claro si el análisis controló adecuadamente el aumento conocido del riesgo de ASCVD determinado por la edad. Otro análisis de cohorte retrospectivo de cambio de PVVIH de TDF a TAF encontró de manera similar un aumento en los parámetros de lípidos sin un aumento en la proporción de lipoproteínas de baja densidad a HDL; No se analizó la puntuación de riesgo de ASCVD. Un análisis post-hoc de un ensayo prospectivo que comparó a las PVVIH iniciadas con regímenes que contenían TDF versus TAF encontró un aumento pequeño pero significativamente mayor en las puntuaciones de riesgo de ASCVD en el brazo de TAF en la semana 96; sin embargo, no hubo diferencias en los cambios entre las categorías de riesgo.

En el ensayo ADVANCE, en el que las PVVIH sin tratamiento previo con ARV se aleatorizaron para recibir TAF/FTC+DTG, TDF/FTC+DTG o una combinación de TDF, FTC y efavirenz (EFV), hubo un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (basado en puntuaciones de Framingham o QRISK) en la semana 48 con TAF/FTC+DTG en comparación con TDF/FTC/EFV, pero sin diferencias estadísticamente significativas en el riesgo entre TAF y TDF dentro de los brazos de DTG. Este estudio también encontró que los participantes tratados con TAF/FTC+DTG tenían un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 que los participantes tratados con TDF/FTC+DTG (según las puntuaciones de riesgo de QDiabetes).

No tenemos conocimiento de ningún ensayo clínico hasta la fecha que haya tenido el poder completo para comparar los regímenes ARV para la creciente población de PVVIH de edad avanzada, ni de ningún estudio que evalúe un posible cambio en los parámetros de lípidos, el riesgo cardiovascular o el riesgo de diabetes tipo 2 asociado con el régimen. cambiar a BFTAF en una población anciana. Proponemos realizar un ensayo de cambio de no inferioridad de etiqueta abierta entre las PVVIH de edad avanzada para abordar esta brecha de conocimiento.

HIPÓTESIS

1. El cambio de adultos mayores infectados por el VIH-1 virológicamente suprimidos (≥ 60 años) sin fracaso del tratamiento confirmado previamente a B/F/TAF no es inferior a la continuación del régimen ARV actual, según lo determinado por el riesgo de desarrollar fracaso virológico a las 48 semanas
2. El cambio a B/F/TAF dará como resultado un aumento de la DMO de la columna lumbar en relación con permanecer en el régimen ARV actual entre esta población de ancianos

OBJETIVOS PRINCIPALES

1. Evaluar la no inferioridad de cambiar a B/F/TAF, en comparación con mantener el régimen ARV actual, en adultos mayores VIH-1 positivos virológicamente suprimidos (≥ 60 años) sin falla virológica previa confirmada, según lo determinado por VIH-1. Reacción en cadena de la ARN polimerasa (PCR) ≥ 50 copias/ml en la semana 48
2. Evaluar el efecto de B/F/TAF en relación con el mantenimiento del régimen ARV actual sobre el cambio porcentual en la densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar después de 48 semanas, medido por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA)

DISEÑO DEL ESTUDIO

Este es un ensayo de fase IV, multicéntrico, de dos brazos, abierto, aleatorizado durante 48 semanas, que describe la eficacia y seguridad de cambiar del régimen ARV actual a B/F/TAF en adultos mayores infectados con VIH-1 con supresión viral. (≥ 60 años) que hayan estado en TAR durante al menos 24 semanas y hayan alcanzado la supresión virológica (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) durante al menos 12 semanas, sin fracaso virológico previo confirmado. Los participantes serán aleatorizados al inicio del estudio para permanecer en su régimen ARV anterior a la inscripción o cambiar a B/F/TAF.

El estudio se llevará a cabo en dos sitios en Kenia: el Hospital Nacional Kenyatta (KNH, el hospital docente y de referencia más grande de Kenia) y el Hospital Docente y de Referencia Jaramogi Oginga Odinga (JOOTRH, el hospital docente y de referencia más grande de la región de Nyanza en Kenia). ). Las clínicas ambulatorias de VIH en estos sitios actualmente brindan TAR a más de 15 000 PVVIH combinadas, incluidos más de 1000 pacientes de edad avanzada que reciben TAR de primera línea (el 85 % de los cuales están en la columna vertebral de TDF/3TC NRTI combinados con DTG o EFV; ningún paciente está actualmente en TAF o BIC).

Las visitas del estudio se realizarán en la selección, al inicio y en las semanas 4, 12, 24, 36 y 48 (con una extensión de 4 semanas según sea necesario para confirmar los niveles de ARN del VIH-1 dentro de la ventana instantánea de la FDA). La carga viral del ARN del VIH-1 se realizará en la selección y en las semanas 4, 12, 24 y 48. Si el ARN del VIH-1 es ≥ 50 copias/ml, se repetirá la prueba al menos 2 semanas después del resultado detectable para confirmar el fracaso virológico. Si el resultado repetido de ARN del VIH-1 es ≥ 50 copias/ml, esto confirma el fallo virológico definido por el protocolo (PDVF) y se realizarán pruebas de resistencia genotípica para cualquier carga viral repetida ≥ 500 copias/ml. La DXA de la columna lumbar y la cadera total se realizará al inicio del estudio y en las semanas 24 y 48 entre la población de seguimiento de la DMO. Otras investigaciones de estudio de rutina incluirán recuento de grupos de diferenciación 4 (CD4), hemograma completo, creatinina sérica (Cr), alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), HBsAg, lípidos en ayunas, glucosa en ayunas y cuestionarios de satisfacción del paciente (HIVTSQ ).

Los participantes serán aleatorizados al inicio del estudio en una proporción de 1:1 usando una secuencia de aleatorización generada por computadora para continuar con su régimen ARV actual o cambiar a B/F/TAF.

POBLACIÓN DE ESTUDIO

Número de participantes y selección de participantes

El tamaño de muestra anticipado es de 516 participantes (258 por grupo de estudio) que comenzaron el tratamiento del estudio entre pacientes en terapia ARV durante al menos 24 semanas y sin fracaso virológico previo (definido como dos cargas virales de ARN del VIH-1 consecutivas ≥ 50 copias/ml separadas por al menos 2 semanas), con una carga viral de < 50 copias/ml durante al menos 12 semanas, y de 60 años o más. Los pacientes que tienen un historial previo de cambios en los regímenes ARV por motivos distintos al fracaso del tratamiento pueden participar en el estudio si cumplen con todos los criterios de elegibilidad. Anticipamos evaluar a aproximadamente 740 pacientes e inscribir a 520 participantes para lograr el tamaño de muestra de 516 participantes en tratamiento. Actualmente hay más de 1000 pacientes de edad avanzada que reciben terapia ARV de primera línea en los dos sitios de estudio. Suponiendo una tasa de supresión viral del 85 % en este grupo (MoH, 2019), tendremos al menos 850 pacientes disponibles para la detección a fin de inscribir el tamaño de muestra de 516 participantes en tratamiento. La inscripción estimada por sitio de estudio es: KNH, 330; JOOTRH, 190.

Los participantes inscritos en KNH ingresarán a la población de monitoreo de DMO (después de excluir a los participantes con condiciones preexistentes que probablemente disminuyan la validez de las estimaciones de DMO).

Los análisis primarios utilizarán a todos los participantes en la población expuesta por intención de tratar (ITT-E), que consta de participantes asignados al azar que reciben al menos una dosis del fármaco del estudio.

Reclutamiento

Los participantes serán reclutados entre pacientes que reciben atención ambulatoria de rutina para el VIH en los dos sitios del estudio. Los participantes elegibles que brinden su consentimiento informado por escrito se someterán a investigaciones de laboratorio de detección (carga viral de ARN del VIH-1, hemograma completo, AST, ALT, Cr sérica y HBsAg).

Los pacientes que cumplan con todos los criterios de elegibilidad después de las investigaciones de detección se inscribirán en el estudio dentro de los 28 días posteriores a la evaluación. Durante la visita de inscripción, los participantes serán asignados al azar en una proporción de 1:1 para continuar con su régimen ARV actual o cambiar a B/F/TAF.

Los participantes que se inscriban en el estudio en KNH constituirán la población de seguimiento de la DMO (después de excluir a los participantes con condiciones preexistentes que probablemente disminuyan la validez de las estimaciones de la DMO), a quienes se les realizará una DXA total de cadera y columna lumbar inicial.