BFTAF Elderly Switch -tutkimus (BFTAF)

TAUSTA

Keniassa on maailman neljänneksi suurin hiv-taakka, jossa on lähes 1,5 miljoonaa HIV-tartunnan saanutta ihmistä, ja suurin esiintyvyys on 45–54-vuotiaiden ikäryhmässä. Koska PLHIV-potilaat elävät pidempään, kun heillä on varhainen ja laajempi mahdollisuus saada ART, PLHIV-väestö ikääntyy yhä enemmän. Nykyisissä Kenian kansallisissa ohjeissa ja Maailman terveysjärjestön ohjeissa suositellaan TDF/3TC/DTG:tä ensisijaiseksi ensilinjan hoito-ohjelmaksi aikuisille. Tämä hoito-ohjelma on tehokas, saatavana yhden tabletin hoito-ohjelmana, se on suhteellisen hyvin siedetty ja sillä on kohtuullinen turvallisuusprofiili erityisesti nuoremmissa populaatioissa.

Ikääntyneiden väestöryhmien hallinta on haastavampaa, koska on olemassa useita samanaikaisia ​​​​sairauksia, mukaan lukien sydän- ja verisuonitaudit, munuaissairaudet ja luusairaudet. TDF:n tiedetään aiheuttavan sekä munuaisten vajaatoimintaa että osteoporoosia/osteopeniaa, eikä sitä suositella potilaille, joilla on ennestään munuaissairaus tai osteoporoosi. Ohjeissa suositellaan munuaisten toiminnan mittaamista ennen TDF:n aloittamista ja jatkuvaa munuaisten toiminnan seurantaa, mikä on mahdollinen este nopealle antiretroviraalisen hoidon (ART) aloittamiselle ja joka ei ole aina saatavilla tai mahdollista resursseja rajoitetuissa olosuhteissa. Luun mineraalitiheyden mittaus on kallista, eikä sitä tehdä rutiininomaisesti resurssirajoitteissa olosuhteissa, ja osteoporoosi havaitaan usein vasta murtuman jälkeen. Iäkkäillä potilailla on todennäköisemmin vasta-aiheita TDF:n käytölle, mutta vasta-aiheisten tunnistamista ei joko tehdä tai se on kallista ja/tai voi johtaa hoidon viivästymiseen. Nykyinen vaihtoehto TDF:lle monissa maissa on abakaviiri (ABC), joka liittyy lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitapahtumien riskiin, mikä on erityisen huolenaihe iäkkäille potilaille, ja sen haittana on, että se ei hoida hepatiitti B -virusta (HBV) yhdessä. infektio.

PERUSTELUT

Tenofoviirialafenamidi (TAF) on TDF:n aihiolääke, jonka farmakokinetiikka mahdollistaa paljon pienemmän annoksen ja pienentyneen munuais- ja luutoksisuuden TDF:ään verrattuna, ja se on myös hyväksytty HBV:n hoitoon. Siirtyminen TDF:stä TAF:iin on yhdistetty luun mineraalitiheyden paranemiseen ja osteoporoosin palautumiseen.

Biktegraviiri on erittäin tehokas integraasi-inhibiittori, joka ei ole huonompi kuin DTG aiemmin hoitamattomille potilaille ja potilaille, jotka ovat jo saaneet virussuppression DTG/3TC/ABC:llä. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet myös vähemmän lääkkeisiin liittyviä haittatapahtumia B/F/TAF:lla verrattuna DTG/3TC/ABC:hen tai hoitoon, joka sisältää DTG:n, emtrisitabiinin (FTC) ja TAF:n (DTG+FTC/TAF). B/F/TAF on yhden tabletin kerran päivässä otettava pilleri, joka on paljon pienempi kuin muut INSTI-yhdistelmävalmisteet, mikä saattaa olla potilaiden kannalta houkutteleva. B/F/TAF:n edut ovat tärkeitä kaikille HIV-tartunnan saaneille, mutta erityisesti iäkkäälle väestölle.

TAF:n, BIC:n tai DTG:n käyttöön liittyvän painonnousun lisääntymisestä on tulossa tietoa, mikä saattaa herättää huolta kardiovaskulaarisen riskin ja tyypin 2 diabeteksen kehittymisestä BFTAF:lla hoidetuilla PLHIV:illä.

TDF:llä tiedetään olevan lipidejä alentavia vaikutuksia, ja lipidiparametrien nousun ja TDF:stä TAF:iin siirtymisen välillä on yhteys ilman eroa kokonaiskolesterolin ja korkeatiheyksisen lipoproteiinin (HDL) suhteen muutoksessa.

Pieni retrospektiivinen kohorttianalyysi osoitti, että viraalisesti tukahdutetun PLHIV:n vaihtaminen TDF:stä TAF:iin liittyi ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin (ASCVD) riskipisteiden nousuun, mutta kokonaiskolesterolin ja HDL-suhteessa ei tapahtunut muutosta. Tämän tutkimuksen suurin rajoitus oli, että se ei sisältänyt vertailuryhmää ei-vaihtajia, eikä ole selvää, että analyysi kontrolloi riittävästi tunnettua iän määräämää ASCVD-riskin kasvua. Toinen retrospektiivinen kohorttianalyysi PLHIV:n vaihtamisesta TDF:stä TAF:iin havaitsi samalla tavalla lipidiparametrien nousun ilman pienen tiheyden lipoproteiinin ja HDL-suhteen lisääntymistä; ASCVD-riskipisteitä ei analysoitu. Post-hoc-analyysi prospektiivisesta tutkimuksesta, jossa verrattiin PLHIV-tartuntaa, joka aloitettiin TDF:tä ja TAF:a sisältävillä hoito-ohjelmilla, havaitsi pienen mutta merkittävästi suuremman nousun ASCVD-riskipisteissä TAF-haarassa viikkoon 96 mennessä, mutta riskiluokkien välillä ei ollut eroa.

ADVANCE-tutkimuksessa, jossa aiemmin ARV-hoitoon saamattomat PLHIV-potilaat satunnaistettiin saamaan joko TAF/FTC+DTG, TDF/FTC+DTG tai TDF:n, FTC:n ja efavirentsin (EFV) yhdistelmä, sydän- ja verisuonitautien riski oli suurempi (perustuu Framingham- tai QRISK-pisteet) viikolla 48 TAF/FTC+DTG:llä verrattuna TDF/FTC/EFV:hen, mutta ei tilastollisesti merkitsevää eroa riskissä TAF:n ja TDF:n välillä DTG-haaroissa. Tässä tutkimuksessa havaittiin myös, että TAF/FTC+DTG:llä hoidetuilla osallistujilla oli suurempi riski sairastua tyypin 2 diabetekseen kuin TDF/FTC+DTG:llä hoidetuilla osallistujilla (QDibetes-riskipisteiden perusteella).

Emme ole tietoisia mistään kliinisistä tutkimuksista, jotka olisivat olleet täysin tehokkaita vertailemaan ARV-hoitoja kasvavalle ikääntyneiden PLHIV-populaatiolle, emmekä mistään tutkimuksesta, joka arvioi mahdollisia muutoksia lipidiparametreissa, sydän- ja verisuoniriskissä tai tyypin 2 diabeteksen riskissä, joka liittyy hoito-ohjelmaan. siirtyä BFTAF:iin vanhuksilla. Ehdotamme avoimen non-inferiority-vaihtokokeen suorittamista iäkkäiden HIV-potilaiden keskuudessa tämän tietovajeen korjaamiseksi.

HYPOTEESIT

1. Virologisesti tukahdutetun HIV-1-tartunnan saaneiden iäkkäiden aikuisten (≥ 60-vuotiaiden) vaihto B/F/TAF-hoitoon ei ole huonompi kuin nykyisen ARV-hoidon jatkaminen, mikä määräytyy virologisen epäonnistumisen riskin perusteella 48 viikon kuluttua.
2. Vaihto B/F/TAF:iin lisää lannerangan BMD:tä verrattuna nykyiseen ARV-hoitoon tämän iäkkään väestön keskuudessa.

ENSISIJAISET TAVOITTEET

1. Arvioida B/F/TAF-hoitoon vaihtamisen non-inferiority verrattuna nykyisen ARV-hoidon ylläpitämiseen virologisesti suppressoiduilla HIV-1-positiivisilla iäkkäillä aikuisilla (≥ 60 vuotta), joilla ei ole aiemmin vahvistettua virologista epäonnistumista HIV-1:n perusteella. RNA-polymeraasiketjureaktio (PCR) ≥ 50 kopiota/ml viikolla 48
2. Arvioida B/F/TAF:n vaikutus suhteessa nykyisen ARV-hoidon ylläpitämiseen lannerangan luun mineraalitiheyden (BMD) prosentuaaliseen muutokseen 48 viikon jälkeen mitattuna kaksoisenergiaröntgenabsorptiometrialla (DXA)

OPINTUSUUNNITTELU

Tämä on vaiheen IV, monikeskus, kaksihaarainen, avoin, satunnaistettu yli 48 viikon tutkimus, jossa kuvataan tehoa ja turvallisuutta siirtyessä nykyisestä ARV-hoito-ohjelmasta B/F/TAF-hoitoon virussuppressoiduilla HIV-1-tartunnan saaneilla iäkkäillä aikuisilla. (≥ 60 vuotta), jotka ovat saaneet ART-hoitoa vähintään 24 viikkoa ja jotka ovat saavuttaneet virologisen suppression (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) vähintään 12 viikon ajan, ilman aiemmin vahvistettua virologista epäonnistumista. Osallistujat satunnaistetaan lähtötilanteessa jatkamaan ilmoittautumista edeltävää ARV-hoitoa tai siirtymään B/F/TAF:iin.

Tutkimus tehdään kahdessa paikassa Keniassa: Kenyatta National Hospital (KNH, Kenian suurin opetus- ja lähetesairaala) ja Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital (JOOTRH, suurin opetus- ja lähetesairaala Kenian Nyanzan alueella ). Näiden paikkojen HIV-poliklinikat tarjoavat tällä hetkellä ART-hoitoa yli 15 000 PLHIV-potilaalle, mukaan lukien yli 1 000 iäkkäälle potilaalle ensilinjan ART-hoidossa (joista 85 %:lla on TDF/3TC NRTI-runko yhdistettynä joko DTG- tai EFV-hoitoon; tällä hetkellä yksikään potilas ei ole TAF-hoidossa tai BIC).

Tutkimuskäyntejä tehdään seulonnalla, lähtötilanteella ja viikoilla 4, 12, 24, 36 ja 48 (4 viikon pidennys tarpeen mukaan HIV-1 RNA -tasojen vahvistamiseksi FDA:n tilannekuvaikkunassa). HIV-1 RNA -viruskuorma suoritetaan seulonnassa ja viikoilla 4, 12, 24 ja 48. Jos HIV-1 RNA on ≥ 50 kopiota/ml, uusintatesti suoritetaan vähintään 2 viikkoa havaittavan tuloksen jälkeen virologisen epäonnistumisen varmistamiseksi. Jos toistuva HIV-1 RNA -tulos on ≥ 50 kopiota/ml, tämä vahvistaa protokollan määrittämän virologisen epäonnistumisen (PDVF) ja genotyyppiresistenssitesti suoritetaan kaikille toistuville viruskuormituksille, jotka ovat ≥ 500 kopiota/ml. Lannerangan ja koko lonkan DXA suoritetaan lähtötilanteessa ja viikoilla 24 ja 48 BMD-seurantapopulaatiossa. Muita rutiinitutkimustutkimuksia ovat klusterin differentiaatio 4 (CD4) lukumäärä, täydellinen verenkuva, seerumin kreatiniini (Cr), alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST), HBsAg, paastolipidit, paastoglukoosi ja potilastyytyväisyyskyselyt (HIVTSQ) ).

Osallistujat satunnaistetaan lähtötilanteessa suhteessa 1:1 käyttämällä tietokoneella luotua satunnaistamissekvenssiä joko jatkamaan nykyistä ARV-hoitoaan tai siirtymään B/F/TAF:iin.

TUTKIMUSVÄESTÖ

Osallistujien määrä ja osallistujien valinta

Arvioitu otoskoko on 516 osallistujaa (258 tutkimusryhmää kohti), jotka aloitettiin tutkimushoidolla vähintään 24 viikon ajan ARV-hoitoa saaneiden potilaiden keskuudessa, eikä aikaisempaa virologista epäonnistumista (määritelty kahdeksi peräkkäiseksi HIV-1 RNA -viruskuormitukseksi ≥ 50 kopiota/ml erotettuna vähintään 2 viikkoa), joiden viruskuorma on < 50 kopiota/ml vähintään 12 viikon ajan ja 60-vuotiaat tai sitä vanhemmat. Potilaat, jotka ovat aiemmin muuttaneet ARV-hoitoa muista syistä kuin hoidon epäonnistumisesta, voivat osallistua tutkimukseen, jos he täyttävät kaikki kelpoisuusehdot. Odotamme, että seulotaan noin 740 potilasta ja otetaan mukaan 520 osallistujaa, jotta saavutetaan 516 hoitohenkilön otos. Tällä hetkellä yli 1 000 iäkästä potilasta saa ensilinjan ARV-hoitoa kahdessa tutkimuspaikassa. Olettaen, että tämän ryhmän virussuppressioaste on 85 % (MoH, 2019), meillä on vähintään 850 potilasta käytettävissä seulonnassa, jotta otoskoko 516 osallistujaa voidaan rekisteröidä hoitoon. Arvioitu ilmoittautumismäärä tutkimuspaikkaa kohti on: KNH, 330; JOOTRH, 190.

KNH:ssa ilmoitetut osallistujat sisällytetään BMD-seurantapopulaatioon (sen jälkeen on jätetty pois osallistujat, joilla on aiempia sairauksia, jotka todennäköisesti heikentävät BMD-estimaattien paikkansapitävyyttä).

Ensisijaisissa analyyseissä käytetään kaikkia osallistujia intent-to-treat altistuneesta (ITT-E) -populaatiosta, joka koostuu satunnaisesti valituista osallistujista, jotka saavat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä.

Rekrytointi

Osallistujat rekrytoidaan potilaista, jotka saavat rutiinihoitoa HIV:n avohoidossa kahdessa tutkimuspaikassa. Kelpoisille osallistujille, jotka antavat kirjallisen tietoisen suostumuksen, suoritetaan seulontalaboratoriotutkimukset (HIV-1 RNA -viruskuorma, täydellinen verenkuva, AST, ALT, seerumin Cr ja HBsAg).

Potilaat, jotka täyttävät kaikki kelpoisuusvaatimukset seulontatutkimusten jälkeen, otetaan mukaan tutkimukseen 28 päivän kuluessa seulonnasta. Ilmoittautumiskäynnin aikana osallistujat satunnaistetaan suhteessa 1:1 jatkamaan nykyistä ARV-hoitoaan tai siirtymään B/F/TAF:iin.

Osallistujat, jotka ilmoittautuvat tutkimukseen KNH:ssa, muodostavat BMD-seurantapopulaation (sen jälkeen, kun poissuljetaan osallistujat, joilla on aiempia sairauksia, jotka todennäköisesti heikentävät BMD-estimaattien paikkansapitävyyttä), joille tehdään lonkan ja lannerangan kokonais-DXA lähtötilanteessa.