Estudo de troca de idosos BFTAF (BFTAF)

FUNDO

O Quênia tem a quarta maior carga de HIV globalmente, com cerca de 1,5 milhão de pessoas vivendo com HIV, com a maior prevalência observada na faixa etária de 45 a 54 anos. Como as PVVIH vivem mais com acesso precoce e mais amplo ao TARV, teremos uma população de PVVIH cada vez mais envelhecida. As atuais Diretrizes Nacionais do Quênia e as diretrizes da Organização Mundial da Saúde recomendam TDF/3TC/DTG como o regime preferencial de primeira linha para adultos. Esse regime é eficaz, está disponível na forma de um único comprimido, é relativamente bem tolerado e tem um perfil de segurança razoável, principalmente em populações mais jovens.

Gerenciar populações mais velhas é mais desafiador devido à presença de múltiplas comorbidades, incluindo doenças cardiovasculares, doenças renais e doenças ósseas. TDF é conhecido por causar insuficiência renal e osteoporose/osteopenia, e não é recomendado para pacientes com doença renal pré-existente ou osteoporose. As diretrizes recomendam a medição da função renal antes do início do TDF e o monitoramento contínuo da função renal, que é uma barreira potencial para o início rápido da terapia antirretroviral (ART) e nem sempre está disponível ou viável em ambientes com recursos limitados. A medição da densidade mineral óssea é cara e não é realizada rotineiramente em ambientes com recursos limitados e a osteoporose geralmente só é detectada após uma fratura. Os pacientes idosos são mais propensos a ter contraindicações ao uso de TDF, mas a identificação daqueles com contraindicações não é feita ou é cara e/ou pode resultar em atraso no tratamento. A alternativa atual ao TDF em muitos países é o abacavir (ABC), que está associado a um risco aumentado de eventos cardiovasculares que é uma preocupação particular para pacientes idosos e tem a desvantagem de não tratar o vírus da hepatite B (HBV) co- infecção.

FUNDAMENTAÇÃO

O tenofovir alafenamida (TAF) é um pró-fármaco do TDF cuja farmacocinética permite dosagem muito menor e toxicidade renal e óssea reduzida em comparação com o TDF, e também é aprovado para tratar o HBV. A mudança de TDF para TAF foi associada à melhora da densidade mineral óssea e à reversão da osteoporose.

Bictegravir é um inibidor da integrase altamente eficaz que não é inferior ao DTG para pacientes virgens e aqueles que já são suprimidos viralmente em DTG/3TC/ABC. Ensaios clínicos também mostraram taxas mais baixas de eventos adversos relacionados ao medicamento com B/F/TAF em comparação com DTG/3TC/ABC ou em comparação com um regime que inclui DTG, emtricitabina (FTC) e TAF (DTG+FTC/TAF). B/F/TAF é uma pílula única diária que é muito menor do que outras pílulas co-formuladas com INSTI, um fato que pode ser atraente para os pacientes. As vantagens do B/F/TAF são importantes para todas as PVHIV, mas particularmente para a população idosa.

Existem dados emergentes sobre ganho de peso aumentado associado ao uso de TAF, BIC ou DTG, o que pode levantar preocupações sobre um potencial aumento no risco cardiovascular e desenvolvimento de diabetes tipo 2 para PVHIV tratados com BFTAF.

Sabe-se que o TDF tem efeitos redutores de lipídios e há uma associação entre o aumento dos parâmetros lipídicos com a mudança de TDF para TAF, sem diferença na alteração da proporção de colesterol total para lipoproteína de alta densidade (HDL).

Uma pequena análise de coorte retrospectiva constatou que a troca de PVHIV com supressão viral de TDF para TAF foi associada a um aumento no escore de risco de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), no entanto, não houve alteração na relação colesterol total para HDL. Uma limitação importante deste estudo foi que ele não incluiu um grupo de comparação de não-mudadores e não está claro se a análise controlou adequadamente o aumento conhecido determinado pela idade no risco de ASCVD. Outra análise de coorte retrospectiva da troca de PVHIV de TDF para TAF encontrou de forma semelhante um aumento nos parâmetros lipídicos sem um aumento na relação entre lipoproteína de baixa densidade e HDL; O escore de risco ASCVD não foi analisado. Uma análise post-hoc de um estudo prospectivo comparando PVHIV iniciados em esquemas contendo TDF versus TAF encontrou um aumento pequeno, mas significativamente maior, nos escores de risco de ASCVD no grupo TAF na semana 96, no entanto, não houve diferença nas alterações entre as categorias de risco.

No estudo ADVANCE, onde PVVIH virgens de ARV foram randomizados para receber TAF/FTC+DTG, TDF/FTC+DTG ou uma combinação de TDF, FTC e efavirenz (EFV), houve um risco maior de doença cardiovascular (com base em Framingham ou QRISK) na semana 48 com TAF/FTC+DTG em comparação com TDF/FTC/EFV, mas sem diferença estatisticamente significativa no risco entre TAF vs TDF nos braços DTG. Este estudo também descobriu que os participantes tratados com TAF/FTC+DTG apresentavam maior risco de desenvolver diabetes tipo 2 do que os participantes tratados com TDF/FTC+DTG (com base nos escores de risco QDiabetes).

Não temos conhecimento de nenhum ensaio clínico até o momento que tenha sido totalmente desenvolvido para comparar regimes ARV para a crescente população de PVHIV idosos, nem de nenhum estudo avaliando uma possível alteração nos parâmetros lipídicos, risco cardiovascular ou risco de diabetes tipo 2 associado ao regime mudar para BFTAF em uma população idosa. Propomos a realização de um estudo aberto de troca de não inferioridade entre PVHIV idosos para abordar essa lacuna de conhecimento.

HIPÓTESES

1. A mudança de adultos idosos infectados por HIV-1 com supressão virológica (≥ 60 anos) sem falha de tratamento confirmada anteriormente para B/F/TAF não é inferior à continuação do regime ARV atual, conforme determinado pelo risco de desenvolver falha virológica em 48 semanas
2. A mudança para B/F/TAF resultará em aumento da DMO da coluna lombar em relação à permanência no atual regime ARV entre esta população idosa

OBJETIVOS PRIMÁRIOS

1. Avaliar a não inferioridade da mudança para B/F/TAF, em comparação com a manutenção do regime ARV atual, em adultos idosos HIV-1 positivos com supressão virológica (≥ 60 anos) sem falha virológica confirmada anteriormente, conforme determinado pelo HIV-1 Reação em cadeia da polimerase de RNA (PCR) ≥ 50 cópias/ml na semana 48
2. Avaliar o efeito de B/F/TAF em relação à manutenção do regime atual de ARV na variação percentual da densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar após 48 semanas, conforme medido por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA)

DESIGN DE ESTUDO

Este é um estudo randomizado de fase IV, multicêntrico, de dois braços, aberto e randomizado durante 48 semanas, descrevendo a eficácia e a segurança da mudança do atual regime ARV para B/F/TAF em adultos idosos infectados pelo HIV-1 com supressão viral (≥ 60 anos) em TARV há pelo menos 24 semanas e com supressão virológica (HIV-1 RNA < 50 cópias/ml) há pelo menos 12 semanas, sem falha virológica prévia confirmada. Os participantes serão randomizados no início do estudo para permanecer em seu regime ARV pré-inscrição ou mudar para B/F/TAF.

O estudo será realizado em dois locais no Quênia: Hospital Nacional Kenyatta (KNH, o maior hospital de ensino e referência no Quênia) e Jaramogi Oginga Odinga Hospital de Ensino e Referência (JOOTRH, o maior hospital de ensino e referência na região de Nyanza, no Quênia ). As clínicas ambulatoriais de HIV nesses locais fornecem atualmente TAR para mais de 15.000 PVHIV combinadas, incluindo mais de 1.000 pacientes idosos em ART de primeira linha (85% dos quais estão em TDF/3TC NRTI principal combinado com DTG ou EFV; nenhum paciente está atualmente em TAF ou BIC).

As visitas do estudo ocorrerão na triagem, linha de base e nas semanas 4, 12, 24, 36 e 48 (com uma extensão de 4 semanas conforme necessário para confirmar os níveis de RNA do HIV-1 dentro da janela instantânea do FDA). A carga viral do RNA do HIV-1 será realizada na triagem e nas semanas 4, 12, 24 e 48. Se o RNA do HIV-1 for ≥ 50 cópias/ml, um teste repetido será realizado pelo menos 2 semanas após o resultado detectável para confirmar a falha virológica. Se o resultado do RNA do HIV-1 repetido for ≥ 50 cópias/ml, isso confirma a falha virológica definida pelo protocolo (PDVF) e o teste de resistência genotípica será realizado para qualquer carga viral repetida ≥ 500 cópias/ml. DXA da coluna lombar e quadril total será realizado na linha de base e nas semanas 24 e 48 entre a população de monitoramento de DMO. Outras investigações de estudo de rotina incluirão contagem de grupo de diferenciação 4 (CD4), hemograma completo, creatinina sérica (Cr), alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), HBsAg, lipídios em jejum, glicose em jejum e questionários de satisfação do paciente (HIVTSQ ).

Os participantes serão randomizados no início do estudo em uma proporção de 1:1 usando uma sequência de randomização gerada por computador para continuar com seu regime ARV atual ou mudar para B/F/TAF.

POPULAÇÃO DE ESTUDO

Número de Participantes e Seleção de Participantes

O tamanho da amostra previsto é de 516 participantes (258 por braço do estudo) iniciados no tratamento do estudo entre pacientes em terapia ARV por pelo menos 24 semanas e sem falha virológica anterior (definida como duas cargas virais de RNA de HIV-1 consecutivas ≥ 50 cópias/ml separadas por pelo menos 2 semanas), com carga viral < 50 cópias/ml por pelo menos 12 semanas e com idade igual ou superior a 60 anos. Os pacientes que têm um histórico anterior de mudança de esquemas de ARV por outras razões que não falha no tratamento podem participar do estudo se atenderem a todos os critérios de elegibilidade. Prevemos a triagem de aproximadamente 740 pacientes e a inscrição de 520 participantes para atingir o tamanho da amostra de 516 participantes em tratamento. Existem atualmente mais de 1.000 pacientes idosos em terapia ARV de primeira linha nos dois locais de estudo. Assumindo uma taxa de supressão viral de 85% neste grupo (MS, 2019), teremos pelo menos 850 pacientes disponíveis para triagem para incluir o tamanho da amostra de 516 participantes em tratamento. A inscrição estimada por local de estudo é: KNH, 330; JOOTRH, 190.

Os participantes inscritos no KNH entrarão na população de monitoramento de DMO (depois de excluir participantes com condições pré-existentes que possam diminuir a validade das estimativas de DMO).

As análises primárias usarão todos os participantes da população exposta à intenção de tratar (ITT-E), consistindo em participantes designados aleatoriamente que recebem pelo menos uma dose do medicamento do estudo.

Recrutamento

Os participantes serão recrutados a partir de pacientes que estão recebendo cuidados de HIV ambulatoriais de rotina nos dois locais de estudo. Os participantes elegíveis que fornecerem consentimento informado por escrito serão submetidos a investigações laboratoriais de triagem (carga viral do RNA do HIV-1, hemograma completo, AST, ALT, Cr sérico e HBsAg).

Os pacientes que atenderem a todos os critérios de elegibilidade após as investigações de triagem serão incluídos no estudo em até 28 dias após a triagem. Durante a visita de inscrição, os participantes serão randomizados em uma proporção de 1:1 para continuar seu regime ARV atual ou mudar para B/F/TAF.

Os participantes que se inscreverem no estudo no KNH constituirão a população de monitoramento de DMO (depois de excluir os participantes com condições pré-existentes que provavelmente diminuirão a validade das estimativas de DMO), para os quais será realizado o DXA total do quadril e da coluna lombar na linha de base.