TEPH：肺高血圧症におけるテラグレナスタットの有効性 (TEPH)

選定基準：

1. 18歳から75歳までの男性または女性。
2. 文面によるインフォームドコンセントを提供できること。
3. 研究手順に従うことができ、心臓カテーテル検査および運動負荷試験を受けることができること。
4. 患者は、UPMC包括的肺高血圧症ケアセンターの専門医により、PHグループ1-4のPHと特定されること。
5. グループ1、3、および4のPHについては、事前の右心カテーテル検査（RHC）が、無作為化の1年以内に毛細血管前肺高血圧症の診断（平均肺動脈圧（mPAP > 20 mm Hg）、肺動脈楔入圧（PCWP）< 15 mm Hg、肺血管抵抗（PVR）> 4 WU）を文書化している必要があります。 患者が1年以内にRHCを受けていない場合、ベースライン訪問時にRHCを繰り返します。 グループ2のPHについては、事前の右心カテーテル検査（RHC）が、無作為化の1年以内に平均肺動脈圧 mPAP > 20 mm Hg および PVR > 4 WU を示している必要があります。 患者が1年以内にRHCを受けていない場合、ベースライン訪問時にRHCを繰り返します。
6. スクリーニング時点で過去6ヶ月以内のRHCによる最小肺血管抵抗（PVR）が > 4 ウッド単位であり、少なくとも1ヶ月以上の安定した薬物治療を受けていること。
7. WHO機能分類IIまたはIIIに分類される症状のあるPH。
8. スクリーニング時点での体格指数（BMI）が18から40 kg/m²であること。 BMIが > 35 kg/m²の場合、被験者の胸囲は < 65インチ（165 cm）である必要があります。
9. スクリーニング時点での6分間歩行距離（6MWD）が ≥ 100メートル（m）かつ < 550 mであること。
10. グループ1のPHについては、血管拡張薬またはソタタセプトによるPHの標準治療（SOC）を受けている患者は、無作為化の少なくとも3ヶ月前から安定した投与量を受けている必要があります。
11. グループ2のPH-HFpEFについては：登録から6ヶ月以内に実施された経胸壁心エコー検査または心臓MRIにより左室駆出率 > 50%が文書化されていること、さらに心エコー検査/MRIによる以下の3つの基準の少なくとも1つを満たしていること：(1) 拡張機能不全、(2) 左房拡大（左房径 > 3.6 cm）、または(3) 以前の右心カテーテル検査データでPCWP > 15 mm Hgを示していること。 少なくとも30日間の安定した心不全治療を受けていること。
12. グループ3のPH-ILDについては：無作為化の6ヶ月以内に高解像度肺CTスキャンにより間質性肺疾患（びまん性肺実質疾患）の診断が文書化されていること。 結合組織疾患を有するグループ3のPH患者は、無作為化の6ヶ月以内に確認されたベースライン努力肺活量（FVC）< 70%を有している必要があります。 肺葉切除術または肺切除術の既往があり、集団ベースの標準化手法が適用できない被験者については、残存肺容積に基づく評価による適格性の判断が認められます。 基礎肺疾患または肺高血圧症（例：吸入トレプロスチニル）に対する薬物治療（ピルフェニドンまたはニンテダニブ）を受けている患者は、無作為化の少なくとも30日前から安定した投与量を受けている必要があります。
13. グループ4のPH（CTEPH）については：適格な患者は、最新の肺塞栓症から少なくとも6ヶ月後に実施されたV/Qスキャンまたは造影CTスキャンにより肺血管系における慢性血栓塞栓性疾患が示され、かつ登録から1年以内の右心カテーテル検査を受けていること。 患者が1年以内にRHCを受けていない場合、ベースライン訪問時にRHCを繰り返します。 適格な患者には、手術不能のCTEPH患者または手術後少なくとも6ヶ月経過し持続性血栓塞栓性疾患を有する患者が含まれます。 肺高血圧症に対する承認治療を受けている患者は、無作為化の少なくとも30日前から安定した投与量を受けている必要があります。
14. 妊娠可能な女性は、研究中に医学的に認められた効果的な避妊法を実践する意思と能力があり、最終投与後30日間避妊を継続すること。 外科的不妊術を受けた女性または少なくとも2年間閉経後の女性は、妊娠可能とは見なされません。 不妊でない男性も避妊の使用に同意する必要があります。

除外基準：

1. グループ2のPH-HFpEF患者：

   • 臨床的に代償不全の心不全を有する場合
   • 管理不良の高血圧（収縮期血圧 > 160 mm Hg、拡張期血圧 > 90）
   • 心エコー検査/MRI
   • 登録から6ヶ月以内に中等度から重度の僧帽弁閉鎖不全または僧帽弁狭窄の証拠がある場合
2. グループ3のPH-ILDについては、無作為化の60日前以内に吸入トレプロスチニル以外の承認されたPAH治療を受けている患者は登録対象外です。
3. グループ1のPHについては、PHに対する薬物治療未経験の患者は登録対象外です。
4. 肺容量減少手術の既往または今後6ヶ月以内に肺移植を受ける可能性が高い場合。
5. スクリーニングの90日前または研究参加中に、機器またはその他の介入的臨床研究または運動ベースの心肺リハビリテーションプログラムに登録されている、または参加を計画している場合。
6. 左心または右心不全、弁膜症、慢性閉塞性肺疾患、左から右短絡を伴う心房中隔欠損、睡眠時無呼吸症候群など、その他の二次的原因によるPHを有する患者は、それがPAHの主要な原因である場合、除外されます。
7. 重大な（≥ 2+ 逆流）僧帽弁閉鎖不全または大動脈弁閉鎖不全の弁膜症と診断されている場合
8. 管理不良の高血圧（収縮期血圧 > 160 mm Hg、拡張期血圧 > 90）
9. 左室駆出率（LVEF） < 45%
10. 成人先天性心疾患（ACHD）
11. スクリーニング前またはスクリーニング時に、少なくとも3回連続して（自己測定または診察時）、持続性収縮期血圧（SBP） < 95 mmHg および/または拡張期血圧（DBP） < 50 mmHg（座位での重複測定で確認）である場合、または明らかな症状性低血圧
12. スクリーニング前またはスクリーニング時に、少なくとも3回連続して、持続性安静時心拍数（HR） > 120拍/分（診察時バイタルサインの重複評価で確認）または連続心電図（ECG）評価
13. 併存する医学的または精神科的障害、状態、既往歴、またはその他の状態で、試験責任医師の意見により、被験者にリスクをもたらす、研究参加または完了能力を損なう、または研究目的を混乱させるもの
14. 被験者の余命を ≤ 1年に制限すると予想される併存医学的障害
15. 未治療の中程度から重度の閉塞性睡眠時無呼吸
16. 血小板減少症（血小板 < 150,000/mm³）、重大な慢性血栓塞栓性障害、またはスクリーニング前6ヶ月以内の最近の肺塞栓症の証拠
17. 出血性疾患の既往
18. 既知のポルフィリン症、ミトコンドリア病、または尿素サイクル異常症
19. 慢性膵疾患の既往
20. 妊娠中または授乳中の女性
21. 活動性コロナウイルス感染症19（COVID-19）；ただし、過去にCOVID-19に罹患した患者は許可されます
22. スクリーニング前30日以内に別の治験薬研究に参加した場合、または試験責任医師の意見により、研究遵守またはアウトカム評価に干渉する非薬物研究に参加している場合
23. 糸球体濾過量（GFR） < 30 mL/min/1.73m²

24. スクリーニング時に以下のいずれか一つによって測定された重大な肝機能障害（急性または慢性肝炎の被験者、および自己または家族歴に特に薬剤関連の重大な肝炎歴がある被験者を含む）：

    • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT） > 2.0 × 正常上限（ULN）
    • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST） > 2.0 × ULN
    • 血清ビリルビン ≥ 1.6 mg/dL または > 2.0 × ULN
25. スクリーニング前1年以内の物質乱用（アルコール乱用を含む）の既知の既往歴で、試験責任医師の意見により、被験者の研究参加または完了能力を損なうもの
26. スクリーニング前30日以内の大手術または外傷、または研究期間中に計画されている外科的処置。