TEPH: Eficácia do Telaglenastato na Hipertensão Pulmonar (TEPH)

Critérios de Inclusão:

1. Homem ou mulher com idade entre 18-75 anos.
2. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
3. Capaz de cumprir os procedimentos do estudo, capaz de realizar cateterismo cardíaco e teste de esforço.
4. Os doentes serão identificados com HP Grupo 1-4 por um clínico especialista no Centro de Cuidados Abrangentes para Hipertensão Pulmonar do UPMC.
5. Para HP do Grupo 1, 3 e 4, cateterismo cardíaco direito (CCD) prévio deve mostrar diagnóstico documentado de HP pré-capilar com pressão arterial pulmonar média (PAPm > 20 mm Hg, PCWP < 15 mm Hg e RVP > 4 UW) dentro de 1 ano após randomização. Se o doente não tiver CCD dentro de 1 ano, repetiremos o CCD na visita basal. Para HP do Grupo 2, cateterismo cardíaco direito (CCD) prévio deve mostrar pressão arterial pulmonar média PAPm > 20 mm Hg e RVP > 4 UW dentro de um ano após randomização. Se o doente não tiver CCD dentro de 1 ano, repetiremos o CCD na visita basal.
6. Resistência vascular pulmonar (RVP) mínima de > 4 Unidades Wood por CCD no rastreio dentro dos últimos 6 meses com pelo menos um mês de terapia médica estável.
7. HP sintomática classificada como classe funcional II ou III da OMS.
8. Índice de massa corporal (IMC) 18 a 40 kg/m² no Rastreio. Se IMC for > 35 kg/m², a circunferência torácica do sujeito deve ser < 65 polegadas (165 cm).
9. Distância percorrida em 6 minutos (DP6M) ≥ 100 metros (m) e < 550 m no rastreio.
10. Para HP do Grupo 1, doentes em tratamento médico padrão para HP com vasodilatadores ou Sotatercept devem estar a receber dose estável há pelo menos 3 meses antes da randomização.
11. Para HP do Grupo 2-HFpEF: Ecocardiograma transtorácico documentado ou ressonância magnética cardíaca com fração de ejeção do VE > 50% dentro de 6 meses após inscrição, juntamente com o cumprimento de pelo menos um dos três critérios por ecocardiografia/RM: (1) Disfunção diastólica, (2) Alargamento auricular esquerdo (diâmetro AE > 3,6 cm), ou (3) Dados prévios de cateterismo cardíaco direito indicando PCWP > 15 mm Hg. Terapia estável para insuficiência cardíaca durante pelo menos 30 dias.
12. Para HP do Grupo 3-DPI, diagnóstico documentado de doença pulmonar intersticial (doença parenquimatosa pulmonar difusa) por TAC pulmonar de alta resolução dentro de 6 meses após randomização. Doentes com HP do Grupo 3 com doença do tecido conjuntivo devem ter CVF basal confirmada < 70% dentro de 6 meses após randomização. Para sujeitos com historial de lobectomia ou pneumonectomia, e para os quais não existem métodos de normalização baseados na população, será permitida avaliação baseada no volume pulmonar residual para determinar elegibilidade. Doentes a receber tratamento medicamentoso (ou seja, pirfenidona ou nintedanib) para a sua doença pulmonar subjacente ou hipertensão pulmonar (ou seja, Treprostinil inalado) devem receber dose estável durante pelo menos 30 dias antes da randomização.
13. Para HP do Grupo 4 (TEPC) doentes elegíveis terão cintigrafia V/Q ou TAC com contraste demonstrando doença tromboembólica crónica na vasculatura pulmonar pelo menos 6 meses após o último tromboembolismo pulmonar e com cateterismo cardíaco direito dentro de um ano após inscrição. Se o doente não tiver CCD dentro de 1 ano, repetiremos o CCD na visita basal. Doentes elegíveis incluirão aqueles com TEPC inoperável ou pelo menos 6 meses pós-cirurgia com doença tromboembólica persistente. Doentes a receber terapias aprovadas para hipertensão pulmonar devem estar a receber dose estável durante pelo menos 30 dias antes da randomização.
14. Mulheres com potencial de procriação devem estar dispostas e aptas a praticar contraceção eficaz medicamente aceitável durante o estudo e continuar contraceção durante 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Mulheres esterilizadas cirurgicamente ou aquelas em pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial de procriação. Homens não estéreis também devem concordar em usar contraceção.

Critérios de Exclusão:

1. Para doentes com HP do Grupo 2-HFpEF:

   • Com insuficiência cardíaca clinicamente descompensada
   • Hipertensão não controlada (PAS > 160 mm Hg, PAD > 90)
   • Ecocardiografia/RM
   • Evidência de regurgitação mitral moderada-grave ou estenose mitral dentro de 6 meses após inscrição
2. HP do Grupo 3-DPI, doentes a receber terapias aprovadas diferentes de Treprostinil inalado para HAP dentro de 60 dias antes da randomização não são elegíveis para inscrição.
3. HP do Grupo 1, doentes virgens de tratamento médico para HP não são elegíveis para inscrição.
4. Historial de cirurgia de redução pulmonar ou provável submissão a transplante pulmonar nos próximos 6 meses.
5. Inscrito em, ou participação planeada em, estudos clínicos intervencionais com dispositivos ou outros ou programas de reabilitação cardio-pulmonar, baseados em exercício dentro de 90 dias do Rastreio ou durante a participação no estudo.
6. Doentes com outras causas secundárias de HP incluindo, mas não limitadas a, insuficiência cardíaca esquerda ou direita, doença valvular cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crónica, defeito do septo auricular com shunt esquerdo-direito, e apneia do sono serão excluídos se foi a causa primária de HAP.
7. Diagnosticado com doença valvular significativa (≥ regurgitação 2+) de regurgitação mitral ou regurgitação aórtica
8. Hipertensão não controlada (PAS > 160 mm Hg, PAD > 90)
9. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 45%
10. Cardiopatia congénita do adulto (CCA)
11. Pressão arterial sistólica (PAS) sustentada < 95 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) < 50 mmHg (confirmada por leituras duplicadas sentadas) em pelo menos 3 ocasiões consecutivas (auto-monitorizadas ou no consultório) antes ou no Rastreio, ou hipotensão sintomática manifesta
12. Frequência cardíaca (FC) em repouso sustentada > 120 batimentos por minuto (confirmada por avaliações duplicadas de sinais vitais no consultório) ou avaliações consecutivas de eletrocardiograma (ECG) em pelo menos 3 ocasiões consecutivas antes ou no Rastreio
13. Distúrbio médico ou psiquiátrico concomitante, condição, historial, ou qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, colocaria o participante em risco ou prejudicaria a sua capacidade de participar ou completar os requisitos do estudo ou confundiria os objetivos do estudo
14. Distúrbio médico concomitante que se espera limite a esperança de vida do sujeito para ≤ 1 ano
15. Apneia obstrutiva do sono não tratada, moderada a grave
16. Evidência de trombocitopenia (plaquetas < 150.000/mm³), distúrbio tromboembólico crónico significativo, ou tromboembolismo pulmonar recente dentro de 6 meses antes do Rastreio
17. Historial de distúrbio hemorrágico
18. Porfiria conhecida, doença mitocondrial ou do ciclo da ureia
19. Historial de doença pancreática crónica
20. Mulher grávida ou a amamentar
21. Doença por coronavírus 19 (COVID-19) ativa; no entanto, são permitidos aqueles com COVID-19 prévia
22. Participou noutro estudo de medicamento experimental dentro de 30 dias antes do Rastreio ou está a participar num estudo não medicamentoso que, na opinião do Investigador, interferiria com a conformidade do estudo ou avaliações de resultados
23. Taxa de Filtração Glomerular (TFG) de < 30 mL/min/1,73m²

24. Disfunção hepática significativa medida por qualquer um dos seguintes no Rastreio (incluindo sujeitos com hepatite aguda ou crónica bem como sujeitos com historial próprio ou familiar de hepatite grave, especialmente relacionada com medicamentos):

    • Alanina aminotransferase (ALT) > 2,0 × limite superior do normal (LSN)
    • Aspartato aminotransferase (AST) > 2,0 × LSN
    • Bilirrubina sérica ≥ 1,6 mg/dL ou > 2,0 × LSN
25. Historial conhecido de abuso de substâncias incluindo abuso de álcool dentro de 1 ano antes do Rastreio que na opinião do Investigador prejudicaria a capacidade do sujeito de participar ou completar os requisitos do estudo
26. Qualquer procedimento cirúrgico maior ou trauma dentro de 30 dias antes do Rastreio ou procedimento cirúrgico planeado durante o período do estudo.