TEPH: Eficacia de Telaglenastat en Hipertensión Pulmonar (TEPH)

Criterios de inclusión:

1. Hombres o mujeres de 18 a 75 años de edad.
2. Capacidad de proporcionar consentimiento informado por escrito.
3. Capacidad de cumplir con los procedimientos del estudio, capacidad de someterse a cateterismo cardíaco y prueba de esfuerzo.
4. Los pacientes serán identificados con HAP Grupo 1-4 por un médico experto en el Centro de Atención Integral para Hipertensión Pulmonar de UPMC.
5. Para HAP Grupo 1, 3 y 4, el cateterismo cardíaco derecho (CCD) previo debe mostrar diagnóstico documentado de HAP precapilar con presión arterial pulmonar media (PAPm > 20 mm Hg, PCWP < 15 mm Hg y RVP > 4 UW) dentro de 1 año antes de la aleatorización. Si el paciente no tiene CCD dentro de 1 año, repetiremos el CCD en la visita basal. Para HAP Grupo 2, el cateterismo cardíaco derecho (CCD) previo debe mostrar presión arterial pulmonar media PAPm > 20 mm Hg y RVP > 4 UW dentro de un año antes de la aleatorización. Si el paciente no tiene CCD dentro de 1 año, repetiremos el CCD en la visita basal.
6. Resistencia vascular pulmonar (RVP) mínima de > 4 Unidades de Wood mediante CCD en el cribado dentro de los últimos 6 meses con al menos un mes de tratamiento médico estable.
7. HAP sintomática clasificada como clase funcional II o III de la OMS.
8. Índice de masa corporal (IMC) de 18 a 40 kg/m² en el Cribado. Si el IMC es > 35 kg/m², la circunferencia torácica del sujeto debe ser < 65 pulgadas (165 cm).
9. Distancia recorrida en 6 minutos (6MWD) ≥ 100 metros (m) y < 550 m en el cribado.
10. Para HAP Grupo 1, los pacientes en tratamiento estándar para HAP con vasodilatadores o Sotatercept deben haber recibido una dosis estable durante al menos 3 meses antes de la aleatorización.
11. Para HAP Grupo 2-HFpEF: Ecocardiograma transtorácico documentado o resonancia magnética cardíaca con fracción de eyección del VI > 50% dentro de los 6 meses posteriores a la inclusión, junto con el cumplimiento de al menos uno de los tres criterios ecocardiográficos/resonancia: (1) Disfunción diastólica, (2) Agrandamiento de la aurícula izquierda (diámetro AI > 3,6 cm), o (3) Datos previos de cateterismo cardíaco derecho que indiquen PCWP > 15 mm Hg. Terapia estable para insuficiencia cardíaca durante al menos 30 días.
12. Para HAP Grupo 3-EPID, diagnóstico documentado de enfermedad pulmonar intersticial (enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa) mediante tomografía computarizada pulmonar de alta resolución dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización. Los pacientes con HAP Grupo 3 con enfermedad del tejido conectivo deben tener CVF basal confirmada < 70% dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización. Para sujetos con antecedentes de lobectomía o neumonectomía, y para los cuales no existen métodos de normalización basados en la población, se permitirá la evaluación basada en el volumen pulmonar residual para determinar la elegibilidad. Los pacientes que reciben tratamiento farmacológico (es decir, pirfenidona o nintedanib) para su enfermedad pulmonar subyacente o hipertensión pulmonar (es decir, Treprostinil inhalado) deben recibir una dosis estable durante al menos 30 días antes de la aleatorización.
13. Para HAP Grupo 4 (TEPC) los pacientes elegibles tendrán gammagrafía V/Q o tomografía computarizada con contraste que demuestre enfermedad tromboembólica crónica en la vasculatura pulmonar al menos 6 meses después del émbolo pulmonar más reciente y con cateterismo cardíaco derecho dentro de un año posterior a la inclusión. Si el paciente no tiene CCD dentro de 1 año, repetiremos el CCD en la visita basal. Los pacientes elegibles incluirán aquellos con TEPC inoperable o al menos 6 meses después de la cirugía con enfermedad tromboembólica persistente. Los pacientes que reciben terapias aprobadas para hipertensión pulmonar deben haber recibido una dosis estable durante al menos 30 días antes de la aleatorización.
14. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas y ser capaces de practicar anticoncepción efectiva médicamente aceptable durante el estudio y continuar con la anticoncepción durante 30 días después de su última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres quirúrgicamente estériles o aquellas posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil. Los hombres que no son estériles también deben aceptar usar anticoncepción.

Criterios de exclusión:

1. Para pacientes con HAP Grupo 2-HFpEF:

   • Con insuficiencia cardíaca clínicamente descompensada
   • Hipertensión no controlada (PAS > 160 mm Hg, PAD > 90)
   • Ecocardiográfico/Resonancia magnética
   • Evidencia de regurgitación mitral o estenosis mitral moderada-severa dentro de los 6 meses posteriores a la inclusión
2. HAP Grupo 3-EPID, los pacientes que reciben terapias aprobadas distintas de Treprostinil inhalado para HAP dentro de los 60 días anteriores a la aleatorización no son elegibles para la inscripción.
3. HAP Grupo 1, los pacientes sin tratamiento médico previo para HAP no son elegibles para la inscripción.
4. Antecedentes de cirugía de reducción pulmonar o probabilidad de someterse a trasplante de pulmón dentro de los próximos 6 meses.
5. Inscrito o participación planificada en estudios clínicos de dispositivos u otros intervencionales o programas de rehabilitación cardiopulmonar, basados en ejercicio dentro de los 90 días posteriores al Cribado o durante la participación en el estudio.
6. Los pacientes con otras causas secundarias de HAP que incluyen, pero no se limitan a, insuficiencia cardíaca izquierda o derecha, enfermedad valvular cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, defecto del tabique auricular con derivación izquierda-derecha y apnea del sueño serán excluidos si fue la causa principal de HAP.
7. Diagnosticado con enfermedad valvular significativa (≥ regurgitación 2+) de regurgitación mitral o regurgitación aórtica
8. Hipertensión no controlada (PAS > 160 mm Hg, PAD > 90)
9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45%
10. Cardiopatía congénita del adulto (CCA)
11. Presión arterial sistólica (PAS) sostenida < 95 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) < 50 mmHg (confirmado por lecturas duplicadas sentadas) en al menos 3 ocasiones consecutivas (automonitorizadas o en consultorio) antes o en el Cribado, o hipotensión sintomática manifiesta
12. Frecuencia cardíaca (FC) en reposo sostenida > 120 latidos por minuto (confirmado por evaluaciones duplicadas de signos vitales en consultorio) o evaluaciones consecutivas de electrocardiograma (ECG) en al menos 3 ocasiones consecutivas antes o en el Cribado
13. Trastorno médico o psiquiátrico concomitante, condición, antecedentes, o cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, pondría al participante en riesgo o afectaría su capacidad para participar o completar los requisitos del estudio o confundiría los objetivos del estudio
14. Trastorno médico concomitante que se espera que limite la esperanza de vida del sujeto a ≤ 1 año
15. Apnea obstructiva del sueño no tratada, de moderada a grave
16. Evidencia de trombocitopenia (plaquetas < 150.000/mm³), trastorno tromboembólico crónico significativo, o embolia pulmonar reciente dentro de los 6 meses anteriores al Cribado
17. Antecedentes de trastorno hemorrágico
18. Porfiria, mitocondrial o enfermedad del ciclo de la urea conocida
19. Antecedentes de enfermedad pancreática crónica
20. Mujer embarazada o en período de lactancia
21. Enfermedad por coronavirus 19 (COVID-19) activa; sin embargo, se permiten aquellos con COVID-19 previo
22. Participación en otro estudio de fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores al Cribado o participación en un estudio sin medicación que, en opinión del Investigador, interferiría con el cumplimiento del estudio o las evaluaciones de resultados
23. Tasa de Filtración Glomerular (TFG) de < 30 mL/min/1,73m²

24. Disfunción hepática significativa medida por cualquiera de los siguientes en el Cribado (incluyendo sujetos con hepatitis aguda o crónica así como sujetos con antecedentes personales o familiares de hepatitis grave, especialmente relacionada con fármacos):

    • Alanina aminotransferasa (ALT) > 2,0 × límite superior de lo normal (LSN)
    • Aspartato aminotransferasa (AST) > 2,0 × LSN
    • Bilirrubina sérica ≥ 1,6 mg/dL o > 2,0 × LSN
25. Antecedentes conocidos de abuso de sustancias incluyendo abuso de alcohol dentro del año anterior al Cribado que, en opinión del Investigador, afectaría la capacidad del sujeto para participar o completar los requisitos del estudio
26. Cualquier procedimiento quirúrgico mayor o trauma dentro de los 30 días anteriores al Cribado o procedimiento quirúrgico planificado durante el período del estudio.