前立腺がんに対する一次放射線治療へのFocal Boost追加（12回または20回分割） (DAPROCA10)

前立腺がんに対する一次放射線治療への局所ブースト追加：12または20分割における大規模DAPROCA無作為化試験。

目的

DAPROCA多分野グループは、高リスクおよび中リスク前立腺がんに対する放射線治療を改善する方法に関する2つの適切な疑問に答えるため、大規模試験を計画している：

1. 前立腺内がん病変への線量増加は、毒性を増加させることなく前立腺がんに関する転帰を改善するか？
2. 毒性の増加なしに治療期間を短縮することは可能か？

前立腺内がん病変への線量増加と治療期間の短縮（分割数を減らし分割線量を増加させる治療を意味する）の成功は、高品質で高精度の放射線治療（RT）計画と実施に大きく依存している可能性が高い。 前立腺がんにおけるフランスの無作為化試験は、画像誘導による直腸毒性スコアの改善（p=<0.03）と生化学的制御を示し、MIRAGE無作為化試験は、より狭いマージンとより正確な実施による改善を示した（1-3）。 デンマークのRTクリニックを含む多くの欧州クリニックは、国内合意ガイドラインに従ってすべての患者に高品質RTを提供できる。本研究では、すべての参加施設で低分割RTを実施し、前立腺内病変への線量ブーストを行うために、この高品質の機会をさらに開発・実装することを目指す。

背景 前立腺がん（PCa）は、世界で男性における2番目に多い悪性腫瘍（4）であり、デンマークで最も多いがんである（5）。 PCaの発生率は、ほとんどの国で増加しており、国によって異なる。 デンマークでは、発生率は現在124/100,000人・年（5）であり、PCaと診断された男性の中央年齢は72歳である（6）。 一般に、PCaは予後が良好と考えられているが、実際には死亡率が高く、デンマークでは年間1323人の男性がPCaで死亡しており、年齢調整済み乳がん死亡率を上回っている（nordcan、https://nordcan.iarc.fr/en）。 PCaの予後と治療は、患者要因、組織学的グレード、前立腺特異抗原（PSA）レベル、および疾患の広がりに依存する（7）。

本試験は、再発リスクが25〜60％（8,9）で、5〜8年後に転移性疾患を発症するリスクが最大20％（10-12）である中リスクおよび高リスクPCa患者群に焦点を当てる。

大規模無作為化試験は、アンドロゲン除去療法（ADT）単独と比較して、RTとADTの併用が全生存期間や疾患特異的生存期間を含む腫瘍学的転帰を改善することを示している（9,13,14）。 さらに、大規模無作為化試験は、RT単独と比較してRTとADTの併用による利益を示している（15,16）。 2023年、デンマークでは、463人の高リスク患者と144人の中リスク患者が36分割以上の確定RTを受けた（17）。 RTは強度変調放射線治療（IMRT）で実施され、画像誘導（IGRT）のために前立腺に基準マーカーを埋め込む（17）。 RTクリニックは、治療の質を確保するための国内ガイドラインに従っている。

内分泌治療 確定RTと併用した内分泌治療は、長年にわたり標準治療となっている。 6〜36ヶ月のADT追加は、高リスクおよび選択された中リスク患者の全生存期間（OS）を有意に改善することが示されている。 最近の結果では、リンパ節浸潤を有する患者または3つのリスク因子のうち2つ（>=cT3a、PSA≥40、ISUP>=4）を有する高リスク患者において、アビラテロン酢酸塩2年間とADT3年間の併用がOSをさらに改善することが明らかになった（12）。

選択的骨盤リンパ節放射線治療 選択的骨盤リンパ節放射線治療（PLNRT）は、骨盤リンパ節転移を有するか、リンパ節転移リスクが5〜7％を超えるPCa患者に対して、デンマークで確定RTの標準治療として提供されている。 リンパ節転移リスクは、Roach式、Brigantiノモグラム2012、Brigantiノモグラム2019、Brigantiノモグラム2023（18-21）などのさまざまなノモグラムを使用して推定できる。 リスク推定は、PSMA PET/CT、mpMRI、PSAレベル、ISUPグレード、Tステージ、腫瘍サイズ、および前立腺組織生検におけるがんの割合に基づく画像診断に基づくことができる。 選択的骨盤リンパ節照射の利益は、リンパ節浸潤のリスクに依存し、リンパ節浸潤リスクが高いほど患者が利益を得る可能性が高い。 試験では、転帰の改善が示されており、現代の放射線治療技術を用いて骨盤リンパ節を安全に含めることができ、胃腸毒性と浮腫の許容可能なリスクがある（22-27）。

前立腺内がん病変への線量増加 転帰を改善するための戦略の一つは、前立腺内のがん病変への線量増強である。 FLAME無作為化試験（NCT01168479）は、生化学的制御の改善、局所再発（LF）の減少、および領域＋遠隔転移再発の減少を示した（8,28）。 毒性が制限因子であり、FLAME試験では、危険臓器（OAR）への被ばくに応じてブースト線量が厳密に制限された。 生化学的制御に対する線量反応分析は、より高い達成ブースト線量の患者がより良好な腫瘍制御を経験したことを示した（29）。 同時に、データは、OARへの放射線線量のさらなる考慮と、特に尿道温存の改善の結果として毒性が減少することを示唆した（30）。 したがって、局所ブーストの追加が標準治療として確立できるかどうかが疑問である。

FLAMEよりも大規模な研究は、FLAMEで主要エンドポイントとして使用された生化学的制御と比較して、主要エンドポイントとして遠隔転移のない生存期間（FFDM）を用いた有効性を確認するために必要である。 しかしながら、限局性前立腺がんでは、生化学的無再発生存期間に基づくエンドポイントは全生存期間の代用指標ではないが、FFDMは現在、限局性前立腺がんの試験においてOSの有効な代用エンドポイントであることが示されている（31-33）。 生化学的制御は、現在の研究では二次エンドポイントとして使用され、統計セクションで詳述するように、FLAMEの結果を確認し、治療効果の異質性を研究する。

治療期間の短縮 近年、前立腺RTの分割数を減らすためにさまざまなアプローチが取られている。 これらのスケジュールは、患者の利便性と費用対効果の改善のために、病院への訪問回数を減らす。 大規模無作為化CHHiP試験は、非常に高リスク患者を除いて、20分割スケジュールで良好な結果を示した（34）。 ある研究は、39分割78 Gyと20分割60 Gyを比較し、治療期間の短縮は、生化学的無病生存期間または毒性に関して劣っていなかった（35）。 局所進行疾患における第III相試験は、64.6 Gy/19分割で治療された患者は、78 Gy/39分割と比較して、より急性の胃腸毒性を示したが、長期的な胃腸毒性は同様で、腫瘍制御も同じであった（10,36）。 329人の高リスク患者のみを含む試験の初期結果が2023年5月に発表され、中等度低分割RTは、2年時点で標準分割RTと同様に忍容性が良好であることが示された（37）。 これらの知見は、骨盤リンパ節照射も受けた高リスクPCa患者に対する中等度低分割に関する大規模メタ分析と一致しており、中等度低分割は標準分割RTの代替として考慮できると結論付けている（38）。

超高分割試験は有望な結果を示しているが、現在のところ標準治療と見なすには決定的でない（39,40）。 したがって、2番目の研究課題は、骨盤リンパ節を含む中リスクおよび高リスクPCa患者のより短い治療を最終的に調査できるかどうかである。

本研究では、選択的リンパ節への線量は、20分割で45 Gy（1分割あたり2.25 Gy）または12分割で37 Gy（1分割あたり3.08 Gy）のいずれかである。 以下の表は、骨盤リンパ節放射線治療に2〜5 Gyの分割が使用された選択された研究の概要を示す。

画像診断 最近の20年間で、画像診断手順は前立腺がんの病期分類の精度を向上させることが示されている（7）。 Tステージは依然として直腸指診に厳密に基づいているが、多パラメータMRIは現在、前立腺外進展、精嚢浸潤、Tステージングを予測し、生検を導くための標準的な病期分類手順である（56）。 最近、前立腺特異的膜抗原（PSMA）に結合する放射性リガンドを使用したPETとCTを組み合わせたPSMA-PET/CTは、NおよびMステージングにおいてより高い精度を示し（57）、国際ガイドラインによれば、PSMA-PET/CTは現在、NおよびMステージの推奨病期分類手順である（7）。ただし、これらのより敏感な検査で転移と診断された患者の予後と理想的な管理は不明である（7）。

MRIは、前立腺輪郭の精度を向上させることが示されており（58）、組織学と相関し、MRIによる前立腺内病変の定義は高い精度を示している（59）。 最近、PSMA-PETとMRIの組み合わせは、さらに高い精度を示している（57）。

ホルモン療法単独と比較して、ホルモン療法と放射線治療を併用した放射線治療の利益を示す無作為化試験に基づき（9,13,14）、多くの施設では高リスク患者に対して照射前3ヶ月の去勢が標準となっている（7）。 研究は、去勢後のMRI信号の減弱とPSMA PET取り込みを扱っている（60,61）。 しかし、医学的去勢と放射線治療を併用して治療される患者の前立腺内病変を定義するための最適な画像診断を導くには十分なデータがない。 現在、このトピックは、本研究の準備のために研究グループが実施する第II相研究（デンマーク倫理委員会2303938）で調査されている。

実施における追加の改善、例えばMRIベースの画像誘導、改善されたCTベースの画像誘導、または毎日の線量計画をその日の解剖学に適応させるなどは、転帰をさらに改善する可能性がある（58,62）。 参加施設が解剖学的変化による適応のための局所適応戦略を実施する場合、施設は手順を文書化しなければならない。