Kohdistetun lisäsäteilyannoksen lisääminen eturauhassyövän ensisijaiseen sädehoitoon 12 tai 20 fraktiossa (DAPROCA10)

Kohdistetun tehostuksen lisääminen eturauhassyövän perussädehoitoon 12 tai 20 fraktiossa: Suuri DAPROCA-satunnaistettu tutkimus.

Tarkoitus

DAPROCA-monitieteellinen ryhmä suunnittelee suurta tutkimusta vastatakseen kahteen merkittävään kysymykseen siitä, kuinka parantaa sädehoitoa korkean ja keskiriskisen eturauhassyövän hoidossa:

1. Parantaako intraprostaatisten syöpäpesäkkeiden annoksen lisääminen hoitotuloksia eturauhassyövän suhteen lisäämättä myrkyllisyyttä?
2. Onko mahdollista lyhentää hoitoa lisäämättä myrkyllisyyttä?

Sekä intraprostaatisten syöpäpesäkkeiden annoksen lisäämisen että hoidon lyhentämisen onnistuminen, mikä tarkoittaa hoitoa vähemmillä hoitofraktioilla korkeammalla annoksella per fraktio, riippuu todennäköisimmin korkealaatuisesta, tarkasta sädehoidon (RT) suunnittelusta ja toteutuksesta. Ranskalainen satunnaistettu tutkimus eturauhassyövästä osoitti parantuneet peräsuolen myrkyllisyyspisteet (p=<0.03) ja biokemiallinen kontrolli kuvantamisen ohjauksella, ja MIRAGE-satunnaistettu tutkimus osoitti parannuksia pienemmillin marginaaleilla ja tarkemmalla toteutuksella (1-3). Monet eurooppalaiset klinikat, mukaan lukien tanskalaiset RT-klinikat, pystyvät tarjoamaan korkealaatuista RT:ta kaikille potilaille kansallisten konsensusohjeiden mukaisesti, ja tässä tutkimuksessa pyrimme edelleen kehittämään ja toteuttamaan näitä korkealaatuisia mahdollisuuksia hypofraktioidun RT:n toteuttamiseksi ja annoksen tehostamiseksi intraprostaatisiin pesäkkeisiin kaikissa osallistuvissa keskuksissa.

Tausta Eturauhassyöpä (PCa) on maailmanlaajuisesti toiseksi yleisin pahanlaatuinen kasvain miehillä (4) ja yleisin syöpä Tanskassa (5). PCan ilmaantuvuus on lisääntynyt useimmissa maissa ja vaihtelee maiden välillä. Tanskassa ilmaantuvuus on nyt 124/100 000 miestä vuodessa (5), ja eturauhassyöpään diagnosoidun miesten mediaani-ikä on 72 vuotta (6). Yleisesti PCaa pidetään hyvän ennusteen omaavana, mutta tosiasia on, että kuolleisuus on korkea, sillä 1323 tanskalaista miestä kuolee vuosittain PCaan, mikä ylittää ikävakioidun rintasyövän kuolleisuuden (nordcan, https://nordcan.iarc.fr/en). PCan ennuste ja hoito riippuvat potilastekijöistä sekä histologisesta asteesta, eturauhasen spesifisestä antigeenitasosta (PSA) ja taudin laajuudesta (7).

Tämä tutkimus keskittyy potilasryhmään, jolla on keskiriskinen ja korkean riskin PCa, ja jolla on 25–60 %:n riski relapsiin (8,9) ja jopa 20 %:n riski sairastua metastasoivaan tautiin 5–8 vuoden jälkeen (10–12).

Suuret satunnaistetut tutkimukset ovat osoittaneet parantuneita onkologisia tuloksia, mukaan lukien kokonaiseloonjäämisen ja tautikohtaiseen eloonjäämisen RT:n yhdistettynä androgenivälitysterapiaan (ADT) verrattuna pelkkään ADT:hen (9,13,14). Lisäksi suuret satunnaistetut tutkimukset ovat osoittaneet hyödyn RT:lla ja ADT:lla verrattuna pelkkään RT:hen (15,16). Vuonna 2023 Tanskassa 463 korkean riskin potilasta ja 144 keskiriskistä potilasta sai lopullista RT:ta 36+ fraktiolla (17). RT toteutetaan intensiteettimoduloidulla RT:lla (IMRT) ja eturauhaseen istutetuilla fidusiaalimerkeillä kuvantamisohjaukselle (IGRT) (17). RT-klinikat noudattavat kansallisia ohjeita varmistaen hoidon laadun.

Endokriininen hoito Endokriininen hoito yhdistettynä lopulliseen RT:hen on ollut hoitostandardi monia vuosia. 6–36 kuukauden ADT:n lisääminen on osoittanut parantavan merkittävästi kokonaiseloonjäämistä (OS) korkean riskin ja valittujen keskiriskisten potilaiden keskuudessa. Viimeaikaiset tulokset paljastivat, että kaksi vuotta abirateronia-asetaattia plus 3 vuotta ADT:ta paransi edelleen OS:aa potilailla, joilla oli imusolmukkeiden läsnäoloa tai korkean riskin potilailla, joilla oli kaksi kolmesta riskitekijästä (>=cT3a, PSA ≥ 40, ISUP>=4) (12).

Valinnaiset lantion imusolmukkeiden sädehoito Valinnaiset lantion imusolmukkeiden sädehoito (PLNRT) tarjotaan Tanskassa hoitostandardina PCa-potilaille, jotka on lähetetty lopulliseen RT:hen joko lantion imusolmukemetastaaseilla tai potilaille, joilla on yli 5–7 %:n riski imusolmukemetastaaseille. Imusolmukemetastaasien riski voidaan arvioida eri nomogrammeilla, esim. Roach-kaavalla, Briganti-nomogrammilla 2012, Briganti-nomogrammilla 2019 ja Briganti-nomogrammilla 2023 (18–21). Riskiarvio voi perustua kuvantamiseen PSMA PET/CT:llä, mpMRI:lla, PSA-tasoon, ISUP-asteeseen, T-vaiheeseen, kasvaimen kokoon ja systemaattisten eturauhasyöpäytimien prosenttiosuuteen. Valinnaisen lantion imusolmukkeiden sädehoidon hyöty riippuu imusolmukkeiden läsnäolon riskistä; mitä korkeampi riski imusolmukkeiden läsnäololle, sitä todennäköisemmin potilas hyötyy. Tutkimukset osoittavat tulosten parantumista, ja lantion imusolmukkeet voidaan turvallisesti sisällyttää nykyaikaisilla sädehoidon tekniikoilla siedettävillä riskillä ruoansulatuskanavan myrkyllisyydelle ja turvotukselle (22–27).

Lisätty annos intraprostaatisiin syöpäpesäkkeisiin Strategia tulosten parantamiseksi on annoseskalaatio eturauhasen syöpäpesäkkeisiin. FLAME-satunnaistettu tutkimus (NCT01168479) osoitti parantuneen biokemiallisen kontrollin, vähentyneen paikallisen epäonnistumisen (LF) ja vähentyneen alueellisen + kaukaisen metastasoivan epäonnistumisen (8,28). Myrkyllisyys on rajoittava tekijä, ja tehostusannos oli tiukasti rajoitettu riippuen riskialttiiden elinten altistumisesta (OAR) FLAME-tutkimuksessa. Annosvasteanalyysi biokemialliselle kontrollille osoitti, että potilaat, joilla saavutettiin korkeammat tehostusannokset, kokivat paremman kasvaimen kontrollin (29). Samanaikaisesti tiedot viittasivat vähentyneeseen myrkyllisyyteen seurauksena OAR:ien säteilyannoksen tarkemmasta huomioinnista ja parantuneesta erityisesti virtsaputken säästämisestä (30). Kysymys on siis, voidaanko kohdistetun tehostuksen lisääminen perustaa hoitostandardiksi.

FLAME-tutkimusta suurempaa tutkimusta tarvitaan vahvistamaan tehokkuus kaukaismetastaasivapaudella (FFDM) parantuneena ensisijaisena päätepisteenä verrattuna biokemialliseen kontrolliin, jota käytettiin ensisijaisena päätepisteenä FLAME-tutkimuksessa. Kuitenkin, vaikka biokemialliseen relapsivapaaseen eloonjäämiseen perustuvat päätepisteet eivät ole korvikkeita kokonaiseloonjäämiselle paikallisessa eturauhassyövässä, FFDM on nyt osoitettu päteväksi korvike-päätepisteeksi OS:lle paikallisen eturauhassyövän tutkimuksissa (31–33). Biokemiallista kontrollia käytetään toissijaisena päätepisteenä tässä tutkimuksessa vahvistamaan FLAME-tulokset ja tutkimaan hoitovaikutusten heterogeenisyyttä, kuten tilasto-osuudessa yksityiskohtaisesti.

Hoidon keston lyhentäminen Viime vuosina on otettu erilaisia lähestymistapoja vähentääkseen eturauhasen RT:n fraktioiden määrää. Nämä aikataulut vähentävät potilaan mukavuuden ja kustannustehokkuuden parantamisen vuoksi sairaalakäyntien määrää. Suuri satunnaistettu CHHiP-tutkimus on osoittanut hyviä tuloksia 20-fraktioisella aikataululla, vaikkakin sulkien pois erittäin korkean riskin potilaat (34). Yksi tutkimus vertasi 78 Gy:tä 39 fraktiossa 60 Gy:hen 20 fraktiossa, ja hoidon lyhentäminen ei ollut huonompi biokemiallisen tautivapaan eloonjäämisen tai myrkyllisyyden suhteen (35). Yksi vaihe III -tutkimus paikallisesti edenneessä taudissa osoitti enemmän akuuttia, mutta samanlaista pitkäaikaista ruoansulatuskanavan myrkyllisyyttä samalla kasvaimen kontrollilla potilailla, joita hoidettiin 64,6 Gy/19 fraktiolla kuin 78 Gy/39 fraktiolla (10,36). Vain korkean riskin potilaita sisältävän tutkimuksen varhaiset tulokset, joka sisälsi 329 potilasta, julkaistiin toukokuussa 2023, osoittaen, että kohtalainen hypofraktiointi-RT on hyvin siedetty, samanlainen kuin standardifraktiointi-RT 2 vuoden kohdalla (37). Nämä havainnot ovat sopusoinnussa suuren meta-analyysin kanssa, joka koskee kohtalaista hypofraktiointia korkean riskin PCa-potilaille, jotka saivat myös lantion imusolmukkeiden sädehoidon, ja johtopäätöksenä oli, että kohtalaista hypofraktiointia voidaan pitää vaihtoehtona standardifraktioidulle RT:lle (38).

Ultra-hypofraktiointitutkimukset osoittavat lupaavia tuloksia, mutta eivät tällä hetkellä ole riittävän ratkaisevia, jotta niitä voitaisiin pitää hoitostandardina (39,40). Toinen tutkimuskysymys on siis lopulta tutkia, voidaanko lyhyempi hoito keskiriskisen ja korkean riskin PCa-potilaille, mukaan lukien hoito lantion imusolmukkeisiin, ottaa käyttöön.

Tutkimuksessamme valinnaisten imusolmukkeiden annos on joko 45 Gy 20 fraktiossa (2,25 Gy per fraktio) tai 37 Gy 12 fraktiossa (3,08 Gy per fraktio). Alla oleva taulukko tarjoaa yleiskatsauksen valituista tutkimuksista, joissa on käytetty 2–5 Gy:n fraktiointeja lantion imusolmukkeiden sädehoidossa.

Kuvantaminen Viimeisen kahden vuosikymmenen aikana kuvantamisproseduurit ovat osoittaneet parantaneen eturauhassyövän vaiheistamisen tarkkuutta (7). T-vaihe perustuu edelleen tiukasti peräsuolen sormitutkimukseen, mutta moniparametrinen MRI on nyt standardi vaiheistamisproseduuri ennustamaan extraprostaatista laajenemista, siemenrakkuleiden osallistumista, T-vaiheistusta ja ohjaamaan biopsioita (56). Viime aikoina PET, joka käyttää radioaktiivisia ligandeja, jotka sitoutuvat eturauhasen spesifiseen kalvoproteiiniin (PSMA) yhdistettynä CT:hen (PSMA-PET/CT), on osoittanut korkeamman tarkkuuden N- ja M-vaiheistuksessa (57), ja PSMA-PET/CT on nyt kansainvälisten ohjeiden mukaan suositeltu vaiheistamisproseduuri N- ja M-vaiheelle (7), vaikka potilaiden, joille diagnosoidaan metastasoiva tauti näillä herkemmillä testeillä, ennuste ja ihanteellinen hoito on tuntematon (7).

MRI on osoittanut parantavan eturauhasen rajauksen tarkkuutta (58) ja korreloivan histologian kanssa, ja intraprostaatisten pesäkkeiden määrittely MRI:lla on osoittanut korkean tarkkuuden (59). Viime aikoina PSMA-PET:n ja MRI:n yhdistelmä on osoittanut vielä korkeamman tarkkuuden (57).

Satunnaistettujen tutkimusten perusteella, jotka osoittavat hyödyn sädehoidosta yhdistettynä hormoniterapiaan ja sädehoitoon verrattuna pelkkään hormoniterapiaan (9,13,14), 3 kuukauden esisädehoitokastraatio on standardi korkean riskin potilaille monissa instituutioissa (7). Tutkimukset ovat käsitelleet MRI-signaalien heikkenemistä ja PSMA PET-ottoa kastraation jälkeen (60,61). Kuitenkaan ei ole riittävästi tietoa ohjataksemme meitä optimaaliseen kuvantamiseen intraprostaatisten pesäkkeiden määrittämiseksi potilaille, joita hoidetaan lääkekastraation ja sädehoidon yhdistelmällä. Tällä hetkellä tätä aihetta tutkitaan vaihe 2 -tutkimuksessa (Tanskan eettinen komitea 2303938), jonka tutkimusryhmä suorittaa valmistautuakseen tähän tutkimukseen.

Lisäparannukset toteutuksessa, kuten MRI-pohjainen kuvantamisohjaus, parannettu CT-pohjainen kuvantamisohjaus tai päivittäisen annossuunnitelman mukauttaminen päivän anatomiaan jne., voivat parantaa tuloksia edelleen (58,62). Jos osallistuvat keskukset toteuttavat paikallisia adaptiivisia strategioita mukauttamiseen anatomisten muutosten vuoksi, keskuksen on dokumentoitava menettelyt.