Adição de Focal Boost à Radioterapia Primária para Cancro da Próstata em 12 ou 20 Frações (DAPROCA10)

Adição de reforço focal à radioterapia primária para cancro da próstata em 12 ou 20 frações: Um grande ensaio aleatorizado DAPROCA.

Objetivo

O grupo multidisciplinar DAPROCA está a planear um grande ensaio para responder a duas questões pertinentes sobre como melhorar a radioterapia para o cancro da próstata de risco intermédio e alto:

1. Aumentar a dose às lesões cancerígenas intraprostáticas melhorará os resultados em relação ao cancro da próstata sem aumentar a toxicidade?
2. É possível encurtar o tratamento sem aumento da toxicidade?

O sucesso tanto do aumento da dose às lesões cancerígenas intraprostáticas como do encurtamento do tratamento, o que significa tratamento com menos frações de tratamento com dose mais alta por fração, depende muito provavelmente de um planeamento e administração de radioterapia (RT) de alta qualidade e alta precisão. Um ensaio aleatorizado francês em cancro da próstata demonstrou melhores pontuações de toxicidade retal (p=<0.03) e controlo bioquímico com orientação por imagem, e o ensaio aleatorizado MIRAGE demonstrou melhorias com margens mais pequenas e administração mais precisa (1-3). Muitas clínicas europeias, incluindo as clínicas de RT dinamarquesas, são capazes de fornecer RT de alta qualidade a todos os pacientes de acordo com as diretrizes de consenso nacional e, neste estudo, pretendemos desenvolver e implementar ainda mais estas oportunidades de alta qualidade para administrar RT hipofracionada e aumentar a dose às lesões intraprostáticas em todos os centros participantes.

Contexto O cancro da próstata (CaP) é a segunda malignidade mais comum em homens em todo o mundo (4), e o cancro mais comum na Dinamarca (5). A incidência de CaP tem vindo a aumentar na maioria dos países e varia entre países. Na Dinamarca, a incidência é agora de 124/100.000 homens por ano (5), e a idade média para homens diagnosticados com CaP é de 72 anos (6). No público em geral, o CaP é considerado ter um bom prognóstico, mas o facto é que a mortalidade é alta, com 1323 homens dinamarqueses a morrer anualmente de CaP, excedendo a mortalidade por cancro da mama padronizada por idade (nordcan,https://nordcan.iarc.fr/en). O prognóstico e o tratamento do CaP dependem de fatores do paciente, bem como do grau histológico, do nível de antigénio específico da próstata (PSA) e da extensão da doença (7).

Este ensaio foca-se no grupo de pacientes com CaP de risco intermédio e alto, que têm um risco de recidiva de 25 - 60% (8,9) e um risco de desenvolver doença metastática de até 20% após 5 - 8 anos (10-12).

Grandes ensaios aleatorizados mostraram melhores resultados oncológicos, incluindo sobrevivência global e sobrevivência específica da doença, para RT combinada com terapia de privação androgénica (ADT) em comparação com ADT apenas (9,13,14). Além disso, grandes ensaios aleatorizados mostraram um benefício com RT e ADT em comparação com RT apenas (15,16). Em 2023 na Dinamarca, 463 pacientes de alto risco e 144 pacientes de risco intermédio receberam RT definitiva com 36+ frações (17). A RT é administrada com RT modulada em intensidade (IMRT) e com marcadores fiduciários implantados na próstata para orientação por imagem (IGRT) (17). As clínicas de RT seguem diretrizes nacionais garantindo a qualidade do tratamento.

Tratamento endócrino O tratamento endócrino em combinação com RT definitiva tem sido o padrão de cuidados durante muitos anos. A adição de 6-36 meses de ADT demonstrou melhorar significativamente a sobrevivência global (OS) em pacientes de alto risco e pacientes de risco intermédio selecionados. Resultados recentes revelaram que dois anos de acetato de abiraterona mais 3 anos de ADT melhoraram ainda mais a OS em pacientes com envolvimento ganglionar ou em pacientes de alto risco com dois de três fatores de risco (>=cT3a, PSA ≥ 40, ISUP>=4) (12).

Radioterapia eletiva dos gânglios linfáticos pélvicos A radioterapia eletiva dos gânglios linfáticos pélvicos (PLNRT) é oferecida na Dinamarca como padrão de cuidados a pacientes com CaP encaminhados para RT definitiva com metástases ganglionares pélvicas ou pacientes com risco de metástases ganglionares acima de 5-7%. O risco de metástases ganglionares pode ser estimado usando diferentes nomogramas, por exemplo, a Fórmula Roach, o nomograma Briganti 2012, o nomograma Briganti 2019 e o nomograma Briganti 2023 (18-21). A estimativa de risco pode ser baseada em imagiologia com PSMA PET/CT, mpMRI, nível de PSA, grau ISUP, estádio T, tamanho do tumor e a percentagem de biópsias sistemáticas da próstata com cancro. O benefício da irradiação eletiva dos gânglios linfáticos pélvicos depende do risco de envolvimento ganglionar, quanto maior o risco de envolvimento ganglionar, mais provável é que o paciente beneficie. Ensaios indicam melhoria do resultado e os gânglios pélvicos podem ser incluídos com segurança com técnicas de radioterapia contemporâneas com riscos toleráveis de toxicidade gastro-intestinal e edema (22-27).

Aumento da dose às lesões cancerígenas intraprostáticas Uma estratégia para melhorar o resultado é a escalada de dose às lesões cancerígenas na próstata. O ensaio aleatorizado FLAME (NCT01168479) demonstrou melhor controlo bioquímico, redução da falha local (LF) e redução da falha metastática regional + distante (8,28). A toxicidade é o fator limitante, e a dose de reforço foi estritamente limitada dependendo da exposição de órgãos em risco (OAR) no ensaio FLAME. Uma análise de resposta à dose para controlo bioquímico indicou que pacientes com doses de reforço mais altas alcançadas experienciaram melhor controlo tumoral (29). Ao mesmo tempo, os dados sugeriram toxicidade reduzida como resultado de uma maior consideração da dose de radiação aos OARs e poupança uretral melhorada em particular (30). A questão é, portanto, se a adição de um reforço focal pode ser estabelecida como padrão de cuidados.

É necessário um estudo maior do que o FLAME para confirmar a eficácia com liberdade de metástases distantes (FFDM) como um endpoint primário melhorado, em comparação com o controlo bioquímico que foi usado como endpoint primário no FLAME. No entanto, enquanto endpoints baseados na sobrevivência livre de recidiva bioquímica não são substitutos para a sobrevivência global no cancro da próstata localizado, FFDM é agora mostrado ser um endpoint substituto válido para OS em ensaios de cancro da próstata localizado (31-33). O controlo bioquímico é usado como um endpoint secundário no presente estudo para confirmar os resultados do FLAME e estudar heterogeneidade dos efeitos do tratamento, conforme detalhado na secção de estatística.

Encurtamento da duração do tratamento Nos últimos anos, foram tomadas diferentes abordagens para diminuir o número de frações de RT da próstata. Estes esquemas reduzem o número de visitas ao hospital para conveniência do paciente e melhorias de eficiência de custos. O grande ensaio aleatorizado CHHiP mostrou bons resultados com um esquema de 20 frações, embora excluindo os pacientes de risco muito alto (34). Um estudo comparou 78 Gy em 39 frações com 60 Gy em 20 frações e encurtar o tratamento não foi inferior em relação à sobrevivência livre de doença bioquímica ou toxicidade (35). Um estudo de fase III em doença localmente avançada mostrou mais toxicidade gastro-intestinal aguda, mas similar a longo prazo, com o mesmo controlo tumoral em pacientes tratados com 64,6 Gy / 19 frações do que com 78 Gy/39 frações (10,36). Resultados iniciais de um ensaio apenas com pacientes de alto risco incluindo 329 pacientes foram publicados em maio de 2023, mostrando que a RT moderadamente hipofracionada é bem tolerada, semelhante à RT de fraccionamento padrão aos 2 anos (37). Estes achados estão de acordo com uma grande meta-análise sobre hipofracionamento moderado para pacientes com CaP de alto risco que também receberam irradiação de gânglios linfáticos pélvicos, com a conclusão de que o hipofracionamento moderado poderia ser considerado uma alternativa à RT fracionada padrão (38).

Ensaios de ultra-hipofracionamento mostram resultados promissores, mas atualmente não são conclusivos o suficiente para serem considerados padrão de cuidados (39,40). A segunda questão de investigação é, portanto, investigar em última análise se um tratamento mais curto de pacientes com CaP de risco intermédio e alto, incluindo tratamento aos gânglios linfáticos pélvicos, pode ser introduzido.

No nosso estudo, a dose aos gânglios linfáticos eletivos é de 45 Gy em 20 frações (2,25 Gy por fração) ou 37 Gy em 12 frações (3,08 Gy por fração). A tabela abaixo fornece uma visão geral de estudos selecionados nos quais frações entre 2 - 5 Gy foram usadas para radioterapia dos gânglios linfáticos pélvicos.

Imagiologia Durante as últimas duas décadas, procedimentos de imagiologia mostraram melhorar a precisão do estadiamento no cancro da próstata (7). O estádio T ainda é estritamente baseado no exame retal digital, no entanto a MRI multiparamétrica é agora o procedimento de estadiamento padrão para prever extensão extraprostática, envolvimento das vesículas seminais, estadiamento T e orientar biópsias (56). Recentemente, PET usando ligantes radioativos que se ligam ao antigénio de membrana específico da próstata (PSMA) combinado com CT (PSMA-PET/CT) mostrou maior precisão para estadiamento N e M (57) e PSMA-PET/CT é agora de acordo com diretrizes internacionais o procedimento de estadiamento recomendado para estádio N e M (7) embora o prognóstico e gestão ideal de pacientes diagnosticados como metastáticos por estes testes mais sensíveis seja desconhecido (7).

MRI tem mostrado melhorar a precisão da delimitação da próstata (58) e correlacionar-se com histologia e definição de lesões intraprostáticas com MRI mostrou uma alta precisão (59). Recentemente, a combinação de PSMA-PET e MRI demonstrou ainda maior precisão (57).

Com base nos ensaios aleatorizados mostrando benefício da radioterapia com terapia hormonal e radioterapia combinada em comparação com terapia hormonal apenas (9,13,14), 3 meses de castração pré-irradiação é padrão para pacientes de alto risco em muitas instituições (7). Estudos abordaram enfraquecimento de sinais de MRI e captação de PSMA PET após castração (60,61). No entanto, não há dados suficientes para nos orientar para a imagiologia ideal para definir lesões intraprostáticas em pacientes que são tratados com uma combinação de castração médica e radioterapia. Atualmente este tópico está a ser investigado num estudo de fase 2 (Comité Ético Dinamarquês 2303938), conduzido pelo grupo de investigação para preparar o presente estudo.

Melhorias adicionais na administração, como orientação por imagem baseada em MRI, orientação por imagem baseada em CT melhorada, ou adaptação do plano de dose diário à anatomia do dia, etc. podem melhorar ainda mais os resultados (58,62). Se centros participantes implementarem estratégias adaptativas locais de seguimento para adaptação devido a alterações anatómicas, o centro deve documentar os procedimentos.