Adición de Focal Boost a la radioterapia primaria para el cáncer de próstata en 12 o 20 fracciones (DAPROCA10)

Adición de refuerzo focal a la radioterapia primaria para el cáncer de próstata en 12 o 20 fracciones: Un gran ensayo aleatorizado DAPROCA.

Propósito

El grupo multidisciplinar DAPROCA está planificando un gran ensayo para responder a dos preguntas pertinentes sobre cómo mejorar la radioterapia para el cáncer de próstata de riesgo alto e intermedio:

1. ¿Aumentar la dosis a las lesiones cancerosas intraprostáticas mejorará los resultados con respecto al cáncer de próstata sin aumentar la toxicidad?
2. ¿Es posible acortar el tratamiento sin aumentar la toxicidad?

El éxito tanto del aumento de dosis a las lesiones cancerosas intraprostáticas como del acortamiento del tratamiento, lo que significa tratamiento con menos fracciones de tratamiento con mayor dosis por fracción, depende muy probablemente de una planificación y administración de radioterapia (RT) de alta calidad y alta precisión. Un ensayo aleatorizado francés en cáncer de próstata demostró mejores puntuaciones de toxicidad rectal (p=<0.03) y control bioquímico con guía por imagen, y el ensayo aleatorizado MIRAGE demostró mejoras con márgenes más pequeños y una administración más precisa (1-3). Muchas clínicas europeas, incluidas las clínicas de RT danesas, pueden proporcionar RT de alta calidad a todos los pacientes según las pautas de consenso nacional, y en este estudio, nuestro objetivo es desarrollar e implementar aún más estas oportunidades de alta calidad para administrar RT hipofraccionada y aumentar la dosis a las lesiones intraprostáticas en todos los centros participantes.

Antecedentes El cáncer de próstata (PCa) es la segunda neoplasia maligna más común en hombres en todo el mundo (4), y el cáncer más común en Dinamarca (5). La incidencia de PCa ha ido en aumento en la mayoría de los países y varía entre países. En Dinamarca, la incidencia es ahora de 124/100.000 hombres por año (5), y la mediana de edad para los hombres diagnosticados con PCa es de 72 años (6). En el público, se considera que el PCa tiene un buen pronóstico, pero el hecho es que la mortalidad es alta, con 1323 hombres daneses que mueren anualmente por PCa, superando la mortalidad estandarizada por edad del cáncer de mama (nordcan,https://nordcan.iarc.fr/en). El pronóstico y el tratamiento del PCa dependen de factores del paciente, así como del grado histológico, el nivel de antígeno prostático específico (PSA) y la extensión de la enfermedad (7).

Este ensayo se centra en el grupo de pacientes con PCa de riesgo intermedio y alto, que tienen un riesgo de recaída del 25 - 60% (8,9) y un riesgo de desarrollar enfermedad metastásica de hasta el 20% después de 5 - 8 años (10-12).

Grandes ensayos aleatorizados han mostrado mejores resultados oncológicos, incluida la supervivencia global y la supervivencia específica de la enfermedad, para RT combinada con terapia de privación de andrógenos (ADT) en comparación con solo ADT (9,13,14). Además, grandes ensayos aleatorizados han mostrado un beneficio con RT y ADT en comparación con solo RT (15,16). En 2023 en Dinamarca, 463 pacientes de alto riesgo y 144 pacientes de riesgo intermedio recibieron RT definitiva con 36+ fracciones (17). La RT se administra con RT de intensidad modulada (IMRT) y con marcadores fiduciarios implantados en la próstata para guía por imagen (IGRT) (17). Las clínicas de RT siguen las pautas nacionales que garantizan la calidad del tratamiento.

Tratamiento endocrino El tratamiento endocrino en combinación con RT definitiva ha sido el estándar de atención durante muchos años. Se ha demostrado que la adición de 6-36 meses de ADT mejora significativamente la supervivencia global (OS) en pacientes de alto riesgo y en pacientes seleccionados de riesgo intermedio. Resultados recientes revelaron que dos años de acetato de abiraterona más 3 años de ADT mejoraron aún más la OS en pacientes con afectación ganglionar linfática o en pacientes de alto riesgo con dos de tres factores de riesgo (>=cT3a, PSA ≥ 40, ISUP>=4) (12).

Radioterapia electiva de ganglios linfáticos pélvicos La radioterapia electiva de ganglios linfáticos pélvicos (PLNRT) se ofrece en Dinamarca como estándar de atención a pacientes con PCa remitidos a RT definitiva con metástasis ganglionares linfáticas pélvicas o pacientes con un riesgo de metástasis ganglionares linfáticas superior al 5-7%. El riesgo de metástasis ganglionares linfáticas puede estimarse utilizando diferentes nomogramas, por ejemplo, la Fórmula de Roach, el nomograma de Briganti 2012, el nomograma de Briganti 2019 y el nomograma de Briganti 2023 (18-21). La estimación del riesgo puede basarse en imágenes con PSMA PET/CT, mpMRI, nivel de PSA, grado ISUP, estadio T, tamaño del tumor y el porcentaje de biopsias sistemáticas de núcleo prostático con cáncer. El beneficio de la irradiación electiva de ganglios linfáticos pélvicos depende del riesgo de afectación ganglionar linfática; cuanto mayor sea el riesgo de afectación ganglionar linfática, más probable es que el paciente se beneficie. Los ensayos indican una mejora en los resultados y los ganglios pélvicos pueden incluirse de manera segura con técnicas de radioterapia contemporáneas con riesgos tolerables de toxicidad gastrointestinal y edema (22-27).

Aumento de la dosis a lesiones cancerosas intraprostáticas Una estrategia para mejorar los resultados es la escalada de dosis a las lesiones cancerosas en la próstata. El ensayo aleatorizado FLAME (NCT01168479) demostró un mejor control bioquímico, una reducción del fracaso local (LF) y una reducción del fracaso metastásico regional + distante (8,28). La toxicidad es el factor limitante, y la dosis de refuerzo se limitó estrictamente dependiendo de la exposición de órganos en riesgo (OAR) en el ensayo FLAME. Un análisis de respuesta a la dosis para el control bioquímico indicó que los pacientes con dosis de refuerzo más altas logradas experimentaron un mejor control tumoral (29). Al mismo tiempo, los datos sugirieron una toxicidad reducida como resultado de una mayor consideración de la dosis de radiación a los OAR y una mejor preservación uretral en particular (30). La pregunta es, por tanto, si la adición de un refuerzo focal puede establecerse como estándar de atención.

Se necesita un estudio más grande que FLAME para confirmar la efectividad con libertad de metástasis a distancia (FFDM) como un punto final primario mejorado, en comparación con el control bioquímico que se utilizó como punto final primario en FLAME. Sin embargo, mientras que los puntos finales basados en la supervivencia libre de recaída bioquímica no son sustitutos de la supervivencia global en el cáncer de próstata localizado, ahora se ha demostrado que FFDM es un punto final sustituto válido para OS en ensayos de cáncer de próstata localizado (31-33). El control bioquímico se utiliza como punto final secundario en el estudio actual para confirmar los resultados de FLAME y estudiar la heterogeneidad de los efectos del tratamiento, como se detalla en la sección de estadísticas.

Acortamiento de la duración del tratamiento En los últimos años, se han adoptado diferentes enfoques para disminuir el número de fracciones de RT prostática. Estos esquemas reducen el número de visitas al hospital para la conveniencia del paciente y mejoras en la eficiencia de costos. El gran ensayo aleatorizado CHHiP ha mostrado buenos resultados con un esquema de 20 fracciones, aunque excluyendo a los pacientes de riesgo muy alto (34). Un estudio comparó 78 Gy en 39 fracciones con 60 Gy en 20 fracciones y el acortamiento del tratamiento no fue inferior en cuanto a supervivencia libre de enfermedad bioquímica o toxicidad (35). Un estudio de fase III en enfermedad localmente avanzada mostró más toxicidad gastrointestinal aguda, pero similar a largo plazo, con el mismo control tumoral en pacientes tratados con 64.6 Gy / 19 fracciones que con 78 Gy/39 fracciones (10,36). Los primeros resultados de un ensayo solo para pacientes de alto riesgo que incluyó a 329 pacientes se publicaron en mayo de 2023, mostrando que la RT de hipofracción moderada es bien tolerada, similar a la RT de fracción estándar a los 2 años (37). Estos hallazgos están de acuerdo con un gran metaanálisis sobre hipofracción moderada para pacientes con PCa de alto riesgo que también recibieron irradiación de ganglios linfáticos pélvicos, con la conclusión de que la hipofracción moderada podría considerarse una alternativa a la RT fraccionada estándar (38).

Los ensayos de ultrahipofracción muestran resultados prometedores, pero actualmente no son lo suficientemente concluyentes como para ser considerados estándar de atención (39,40). La segunda pregunta de investigación es, por tanto, investigar finalmente si se puede introducir un tratamiento más corto para pacientes con PCa de riesgo intermedio y alto, incluido el tratamiento a los ganglios linfáticos pélvicos.

En nuestro estudio, la dosis a los ganglios linfáticos electivos es de 45 Gy en 20 fracciones (2.25 Gy por fracción) o 37 Gy en 12 fracciones (3.08 Gy por fracción). La siguiente tabla proporciona una visión general de estudios seleccionados en los que se han utilizado fraccionamientos entre 2 - 5 Gy para radioterapia de ganglios linfáticos pélvicos.

Imágenes Durante las últimas dos décadas, los procedimientos de imágenes han demostrado mejorar la precisión de la estadificación en el cáncer de próstata (7). El estadio T todavía se basa estrictamente en el examen rectal digital, sin embargo, la RM multiparamétrica es ahora un procedimiento de estadificación estándar para predecir la extensión extraprostática, la afectación de vesículas seminales, la estadificación T y para guiar las biopsias (56). Recientemente, la PET utilizando ligandos radiactivos que se unen al antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) combinada con TC (PSMA-PET/TC) ha mostrado una mayor precisión para la estadificación N y M (57) y PSMA-PET/TC es ahora, según las pautas internacionales, el procedimiento de estadificación recomendado para el estadio N y M (7), aunque se desconoce el pronóstico y el manejo ideal de los pacientes diagnosticados como metastásicos por estas pruebas más sensibles (7).

Se ha demostrado que la RM mejora la precisión de la delineación prostática (58) y correlaciona con la histología, y la definición de lesiones intraprostáticas con RM ha mostrado una alta precisión (59). Recientemente, la combinación de PSMA-PET y RM ha demostrado una precisión aún mayor (57).

Basado en los ensayos aleatorizados que muestran beneficio de la radioterapia con terapia hormonal y radioterapia combinadas en comparación con solo terapia hormonal (9,13,14), 3 meses de castración previa a la irradiación son estándar para pacientes de alto riesgo en muchas instituciones (7). Los estudios han abordado el debilitamiento de las señales de RM y la captación de PSMA PET después de la castración (60,61). Sin embargo, no hay suficientes datos para guiarnos hacia la imagen óptima para definir lesiones intraprostáticas en pacientes que son tratados con una combinación de castración médica y radioterapia. Actualmente, este tema está siendo investigado en un estudio de fase 2 (Comité Ético Danés 2303938), realizado por el grupo de investigación para preparar el presente estudio.

Mejoras adicionales en la administración, como la guía por imagen basada en RM, la guía por imagen basada en TC mejorada, o la adaptación del plan de dosis diario a la anatomía del día, etc., pueden mejorar aún más los resultados (58,62). Si los centros participantes implementan estrategias adaptativas locales para la adaptación debido a cambios anatómicos, el centro debe documentar los procedimientos.